TFOS DEWS II - Relazione su Definizione e Classificazione
Jennifer P. Craig, MCOptom, PhD1, Kelly K. Nichols, OD, PhD1, Esen K. Akpek, MD, Barbara Caffery, OD, PhD, Harminder S. Dua, MD, PhD, Choun-Ki Joo, MD, PhD, Zuguo Liu, MD, PhD, J. Daniel Nelson, MD, Jason J. Nichols, OD, PhD, Kazuo Tsubota, MD, PhD, Fiona Stapleton, MCOptom, PhD
Gli obiettivi del Sottocomitato Definizione e Classificazione del secondo Seminario sull’occhio secco della Tear Film and Ocular Surface Society (Società di dacriologia e superficie oculare) (TFOS DEWS II) erano quelli di creare una definizione basata sulle evidenze e un sistema di classificazione moderno per la malattia dell’occhio secco (DED). La nuova definizione riconosce la natura complessa, multifattoriale dell’occhio secco come malattia in cui la perdita di omeostasi del film lacrimale rappresenta il concetto centrale a livello di patofisiologia. I sintomi oculari, nell’accezione più ampia del termine che comprende relazioni su disagi o disturbi visivi, compaiono nella definizione, e le principali eziologie quali l’instabilità del film lacrimale, l’iperosmolarità e l’infiammazione e la lesione della superficie oculare sono state considerate tanto importanti da essere incluse nella definizione. Alla luce dei nuovi dati, le anomalie neurosensoriali sono state incluse nella definizione per la prima volta. Nella classificazione della DED, evidenze recenti supportano uno schema basato sulla patofisiologia, in cui l’occhio secco da scarsa componente acquosa e quello evaporativo esistono in un continuum, in modo tale che gli elementi di ciascuno vengono presi in considerazione nella diagnosi e nella gestione. Di centrale importanza per tale schema è la diagnosi positiva di DED con segni e sintomi, che viene impiegata nella gestione al fine di ripristinare l’omeostasi. Lo schema consente anche di prendere in considerazione diverse manifestazioni correlate, quali una malattia non evidente con segni relativi alla superficie oculare, ma senza sintomi correlati, tra cui le condizioni neurotrofiche, in cui è presente una sensazione di disfunzionalità, e i casi in cui i sintomi sono presenti, ma senza segni evidenti relativi alla superficie oculare, tra cui il dolore neuropatico. Sebbene tale approccio non intenda soppiantare la valutazione e il giudizio clinico, esso può rivelarsi utile fornendo assistenza nella gestione clinica e nella ricerca.
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Parole chiave: Scarsa componente acquosa, Classificazione, Definizione, Malattia dell’occhio secco, Evaporativo, Meccanismo
Gli ultimi tre decenni hanno visto un sensibile aumento della consapevolezza riguardo alla malattia dell’occhio secco (DED) in tutto il mondo. Grazie agli sforzi congiunti di molte organizzazioni si è potuto apprendere molto sui fondamentali e sull’impatto di questa malattia, nel tentativo continuo di migliorare l’assistenza clinica per gli individui interessati. Il Sottocomitato Definizione e Classificazione è giunto ad una definizione rivista, basata sulle evidenze, dell’occhio secco e ad uno schema di classificazione coerente con le attuali conoscenze condivise circa la DED. Le definizioni e gli schemi di classificazione precedenti per l’occhio secco hanno costituito un punto di partenza, ma sono state effettuate revisioni al fine di risolvere delle carenze percepite, nel contesto delle più recenti conoscenze derivanti dalla letteratura attuale e in modo consensuale, che ha preso in considerazione le risposte e le opinioni dei membri del TFOS DEWS II. Riconoscendo il valore di un consenso globale sull’occhio secco, il comitato Definizione e Classificazione, con l’ampio contributo dei membri del TFOS DEWS II, che rappresentano 23 Paesi, ha cercato di creare una definizione universalmente comprensibile e traducibile.
Nonostante i progressi dell’attuale letteratura clinica, traslazionale e scientifica di base nel chiarire i fattori che caratterizzano e che contribuiscono all’occhio secco, molte domande rimangono ancora senza risposta. La presente relazione offre una definizione globale aggiornata dell’occhio secco e uno schema di classificazione pensato per facilitare la gestione clinica della malattia sulla base delle caratteristiche di presentazione. La relazione riconosce i principali sottotipi eziologici dell’occhio secco da scarsa componente acquosa ed evaporativo, ma riconosce altresì la frequente coesistenza e sovrapposizione dei sottotipi. Nel prendere in considerazione i potenziali elementi eziologici coinvolti, il presente sistema di classificazione rivisto va integrato con TFOS DEWS II - Relazione sulla Patofisiologia, dove tali elementi vengono descritti più in dettaglio [1].
2. Obiettivi del Sottocomitato Definizione e Classificazione torna sopra
Gli obiettivi del Sottocomitato Definizione e Classificazione del TFOS DEWS II erano quelli di creare una definizione basata sulle evidenze e un sistema di classificazione moderno per la malattia dell’occhio secco (DED).
3. Panoramica storica dell’occhio secco torna sopra
Una revisione della storia che sottende la nostra conoscenza circa l’occhio secco può aiutare a mettere nel giusto contesto la nuova definizione rivista della DED. L’occhio secco è stato definito formalmente come condizione nosologica poco più di 30 anni fa. Agli inizi e fino alla metà degli anni ’90, la conoscenza circa l’occhio secco giungeva ad un punto critico ed il campo di ricerca era pronto e impaziente per un rapido sviluppo. La prima definizione di occhio secco, pubblicata nel 1995 in base al consenso raggiunto dal gruppo di lavoro del seminario National Eye Institute (NEI)/Industry sulle sperimentazioni cliniche per l’occhio secco, era la seguente [2].
"L’occhio secco è un disturbo del film lacrimale causato da insufficienza lacrimale o eccessiva evaporazione lacrimale che provoca lesioni alla superficie oculare interpalpebrale ed è associato a sintomi di disagio oculare.”
Significativamente, tale definizione iniziale riconosceva la rilevanza della qualità del film lacrimale, oltre alla quantità lacrimale, come causa dell’occhio secco. La definizione e la relazione del 1995 fornirono a molti un modello per la ricerca clinica, traslazionale e scientifica di base, che avrebbe fatto avanzare di livello l’intero campo di ricerca. Da notare che la definizione usava il termine “disturbo” e non “malattia”.
Allo stesso modo, nel 2006 un gruppo di consenso Delphi proponeva, riflettendo in tal modo la rilevanza sia della qualità che della quantità lacrimale, un nuovo nome per la DED: “sindrome da disfunzione lacrimale”. Analogamente, veniva creato un sistema di classificazione pensato per assistere nel trattamento in base alla presenza o all’assenza di infiammazione clinicamente evidente nella malattia [3].
Nel 2007 veniva pubblicata la prima definizione di occhio secco da parte del TFOS DEWS, a seguito di un processo durato tre anni e basato sul consenso a livello internazionale [4]. A poco meno di 10 anni dalla pubblicazione della relazione iniziale del NEI/Industry sono stati fatti progressi significativi sul fronte dell’occhio secco. Il volume crescente della letteratura sull’argomento e una maggiore attenzione alla diagnostica e agli approcci terapeutici hanno portato a una definizione rivista che si concentra sugli effetti clinici e sui segni associati [4].
‘‘L’occhio secco è una malattia multifattoriale delle lacrime e della superficie oculare che provoca sintomi di disagio, disturbo visivo e instabilità del film lacrimale con lesioni potenziali alla superficie oculare. È accompagnato da una maggiore osmolarità del film lacrimale e da infiammazione della superficie oculare’’.
Il seminario TFOS DEWS originale è stato il primo a riconoscere che l’occhio secco costituiva effettivamente un’entità nosologica con una eziologia multifattoriale. Ancora una volta, i sintomi venivano riconosciuti come fondamentali, ma veniva notato che questi includono non solo i sintomi di disagio, ma anche i sintomi di disturbo visivo transitorio. Mentre i postumi dell’occhio secco venivano descritti in termini di sintomi e di instabilità del film lacrimale, notando che un’aumentata osmolarità del film lacrimale ed infiammazione accompagnano la malattia, non veniva inclusa alcuna dichiarazione riguardante il meccanismo o l’eziologia della DED. In particolare, l’aumentata osmolarità ed infiammazione venivano descritte come marcatori casuali, piuttosto che causali della malattia.
4. Definizione di malattia dell’occhio secco torna sopra
4.1. Considerazioni importanti
Successivamente alle discussioni preliminari del sottocomitato, un sondaggio fra i membri del TFOS DEWS II, condotto alla fine del 2015, chiedeva in modo specifico se la definizione del DEWS originale fosse accettabile e se dovesse rimanere come definizione del DEWS II. Fra i rispondenti, il 77% votò per la modifica della definizione. Le domande a scelta forzata indicavano un supporto a favore di una definizione semplificata o di una versione troncata della definizione originale del DEWS; tuttavia, quasi due terzi dei membri fornivano anche commenti ulteriori e rilevavano dubbi specifici al riguardo.
In particolare, fu chiaro che i membri del TFOS DEWS II riconoscevano il ruolo significativo svolto dall’infiammazione e dall’iperosmolarità nel percorso della DED, ma contestavano l’inclusione di tali precisi termini nella definizione, in quanto vi era la percezione che fosse necessaria la dimostrazione clinica di tali caratteristiche patofisiologiche al fine di convalidare una diagnosi di occhio secco. Al fine di sciogliere questo ed altri dubbi, un gruppo di rappresentanti provenienti dal Sottocomitato Definizione e Classificazione, il Comitato direttivo e di Armonizzazione, si riunirono nel dicembre 2016 a St. Paul, MN (Stati Uniti), dopo aver esaminato tutte le relazioni del TFOS DEWS II presentate, per finalizzare la definizione proposta dal Sottocomitato Definizione e Classificazione.
Vennero discussi alcuni punti critici, tra cui il riconoscimento che una perdita di omeostasi del film lacrimale può derivare da una moltitudine di fattori, tra cui le anomalie palpebrali e dell’ammiccamento, oltre ad insufficienze della superficie oculare o della componente lacrimale [1,5]. Tali cambiamenti possono indurre instabilità del film lacrimale, a livello focale o globale, ed iperosmolarità lacrimale in risposta ad evaporazione eccessiva della superficie oculare, e sono considerati punti d’ingresso significativi che contribuiscono alla patogenesi e alla perpetuazione di un ciclo di eventi, o “circolo vizioso”, nella DED [4,6,7]. Poiché è difficile caratterizzare le interazioni precise all’interno della complessa superficie oculare e dell’ambiente del film lacrimale, è stato ritenuto utile includere l’esito previsto della malattia nella definizione (una perturbazione clinicamente misurabile dell’omeostasi del film lacrimale), nonché evidenziare gli elementi eziologici chiave. Gli elementi eziologici sono importanti al fine di garantire la massima specificità nella definizione dell’occhio secco, in modo da poterlo differenziare da altre malattie della superficie oculare. La portata dei cambiamenti potenziali che possono verificarsi nell’ambito dello squilibrio omeostatico consente al medico, ricercatore, rappresentante del settore e/o organismo di regolamentazione di scegliere le caratteristiche più appropriate come misure di esito in conformità con l’eziologia specifica dell’occhio secco in esame. L’obiettivo dell’elaborazione di una definizione e di una classificazione con un’interpretazione sufficientemente ampia, che possa consentire la crescita e la flessibilità nel campo della ricerca sull’occhio secco, è rimasto fondamentale durante tutto il processo di sviluppo della definizione.
Negli ultimi dieci anni sono venute accumulandosi evidenze sul potenziale ruolo delle anomalie neurosensoriali nella comprensione e nella gestione della DED. Il dolore neuropatico si verifica a causa di lesioni manifeste all’interno del sistema nervoso somatosensoriale, che lo distinguono dalla DED. Il dolore nocicettivo si verifica in risposta a lesioni tissutali locali. Potenzialmente, i nocicettori corneali, che trasmettono le informazioni sul “dolore” somatosensoriale al sistema nervoso centrale, possono essere sensibilizzati mediante stimolazione fisiologica ripetuta oppure mediante stimoli nocivi (per es., iperosmolarità o infiammazione) [8]. Nonostante manchi ancora una piena comprensione del ruolo esatto che le anomalie neurosensoriali svolgono all’interno dei percorsi patofisiologici della DED, il loro potenziale, nell’attesa di chiarificazioni provenienti da ulteriori studi, è considerato degno di attenzione.
4.2. Ulteriori considerazioni circa la definizione
A livello clinico, l’occhio secco è spesso descritto come “cronico” e “progressivo”, sebbene non vi siano attualmente evidenze sufficienti per poter sostenere l’inclusione di tali termini nella definizione. Nonostante l’omissione di tali termini dalla definizione sia, al momento, giustificata, sono necessarie ulteriori ricerche, inclusi studi sulla storia naturale dell’occhio secco, al fine di affinare in futuro la terminologia della definizione
4.3. Definizione rivista del TFOS DEWS II
Pertanto, in sintesi, i membri del TFOS DEWS II, sulla base di evidenze attuali, hanno riconosciuto che la definizione doveva prendere atto della natura multifattoriale della DED, mentre vi era accordo sul fatto che l’elemento unificante nella DED fosse la perdita di omeostasi del film lacrimale. I sintomi oculari, che includono disagio o disturbo visivo, o entrambi, rimangono una caratteristica centrale della malattia. Riuscire ad esprimere i ruoli eziologici chiave dell’instabilità del film lacrimale, dell’iperosmolarità, dell’infiammazione e delle lesioni della superficie oculare venne considerato utile in riconoscimento del processo ciclico della malattia, con i suoi diversi punti d’ingresso, come descritto nelle relazioni su patofisiologia e film lacrimale [1,5]. Riconoscere il ruolo che le anomalie neurosensoriali svolgono nell’eziologia della malattia venne altresì considerato degno di inserimento nella definizione, alla luce della sempre più ampia letteratura al riguardo [8].
Tale processo ha portato ad una definizione perfezionata e globale dell’occhio secco da parte del TFOS DEWS II, ed è la seguente:
“L’occhio secco è una malattia multifattoriale della superficie oculare caratterizzata da una perdita di omeostasi del film lacrimale e accompagnata da sintomi oculari, in cui l’instabilità e l’iperosmolarità del film lacrimale, l’infiammazione e le lesioni della superficie oculare e le anomalie neurosensoriali svolgono ruoli eziologici”.
5. Descrizione dei termini torna sopra
La terminologia utilizzata nella definizione, inclusi dizione, ordine delle parole, enfasi e significati accettati, è stata ritenuta critica per la creazione di una definizione accettata a livello internazionale e adatta ad essere tradotta in più lingue. I singoli termini verranno ora descritti uno alla volta.
5.1. Multifattoriale
La relazione DEWS del 2007 ha riconosciuto l’occhio secco come una malattia complessa e multifattoriale, che non può essere caratterizzata da un singolo processo, segno o sintomo. In termini medici, la parola multifattoriale descrive qualcosa che possiede, o che deriva da, una serie di cause o influenze diverse che interagiscono tra di loro, come nel caso della DED.
5.2. Malattia
La definizione ha riconosciuto, sin dal 2007, l’occhio secco come malattia. Sebbene le definizioni di “malattia” varino, essa è generalmente intesa come un disturbo della struttura o della funzione, o una condizione di infermità che provoca segni o sintomi specifici. Dal punto di vista della cura al paziente, oltre che per fornire un giudizio globale sull’occhio secco in quanto entità con implicazioni a livello di patologia e di qualità della vita, è stato considerato importante mantenere il termine “malattia” nella definizione [9].
5.3. Superficie oculare
Ai fini della presente definizione, e in linea con le relazioni TFOS precedenti [4,10,11], la superficie oculare viene definita come comprendente le strutture dell’occhio e degli annessi, tra cui cornea, congiuntiva, palpebre, ciglia, film lacrimale, ghiandole lacrimali principali ed accessorie e ghiandole di Meibomio. Pertanto, le lacrime, sia in termini di singoli componenti nel sito di produzione, sia come film sulla superficie oculare, vengono incluse nel termine “superficie oculare”.
5.4. Omeostasi del film lacrimale
Il film lacrimale svolge un ruolo vitale: fornisce lubrificazione e protezione alla superficie oculare, e mantiene inoltre la superficie liscia e refrattiva, ottimizzando in tal modo la performance visiva [5]. A livello fisiologico, l’omeostasi descrive la condizione di equilibrio nell’organismo in relazione alle sue varie funzioni ed alla composizione chimica di fluidi e tessuti [12]. Quando viene applicato alla DED, il concetto di omeostasi perturbata del film lacrimale riconosce la possibilità che si possano verificare molti cambiamenti nel film lacrimale e sulla superficie oculare [5] in risposta ad una o più delle cause sottostanti dell’occhio secco [1]. La perturbazione dell’omeostasi è considerata la caratteristica unificante che descrive il processo fondamentale nello sviluppo della DED.
5.5. Sintomi
La definizione di occhio secco del 1995 individuava nel disagio la principale risposta sintomatica associata all’occhio secco [2], e la definizione del 2007 ampliava il concetto di sintomi, in modo da includere i disturbi visivi. Mentre la terminologia può variare in lingue e culture diverse, ad esempio, i termini “occhi sabbiosi” o “occhi pungenti” non vengono spesso riportati o compresi in mandarino [13], i sintomi oculari rimangono una componente fondamentale della DED. La relazione originale del TFOS DEWS aveva mantenuto il disagio come termine all’interno della definizione, ma aveva ampliato il concetto di sintomi in modo da includere i disturbi visivi, in riconoscimento dell’offuscamento transitorio, riferito da individui affetti, che corrisponde ad una qualità compromessa della superficie lacrimale [4]. TFOS DEWS II riconosce che sia i sintomi di disagio che di disturbo visivo rimangono fondamentali per la DED, ma al fine di evitare restrizioni e di garantirne la massima rilevanza in tutto il mondo, ha scelto la frase “…accompagnata da sintomi oculari” per la definizione attuale, in modo da includere la gamma più ampia possibile di sintomi associati a DED.
5.6. Ruolo eziologico
Il termine “ruolo eziologico” sottolinea il concetto che vi sia un percorso coinvolto, senza però suggerire che caratteristiche specifiche vengano considerate esiti di misurazioni o elementi diagnostici necessari.
6. Schemi di classificazione per la malattia dell’occhio secco torna sopra
6.1. Contesto storico
Gli schemi di classificazione dell’occhio secco servono ad indirizzare la diagnosi e, in ultima analisi, a migliorare la cura al paziente attraverso un trattamento adeguato. La relazione del NEI/Industry (Fig. 1) [2] aveva individuato le due categorie primarie dell’occhio secco, ossia da scarsa componente acquosa ed evaporativo, ed aveva proposto, in una sottoclassificazione, una gamma di fattori eziologici intrinseci ed estrinseci, che si riteneva contribuissero allo sviluppo dell’occhio secco all’interno di tali categorie.
Fig. 1 Classificazione dell’occhio secco del 1995 [2]. Riprodotta con autorizzazione di Eye & Contact Lens, in precedenza noto come CLAO J
Lo schema di classificazione presentato nella relazione del TFOS DEWS (Fig. 2) manteneva le due categorie primarie, da scarsa componente acquosa ed evaporativo, anche se “scarsa componente lacrimale” venne ridefinita più specificamente come “scarsa componente acquosa” [4]. Ancora una volta, le possibili eziologie della malattia vennero elencate in un albero di sottoclassificazione.
Fig. 2. Classificazione dell’occhio secco dalla relazione DEWS del 2007 [4]. Riprodotto con l’autorizzazione de The Ocular Surface.
6.2. Difficoltà con i precedenti schemi di classificazione
Durante il corso del TFOS DEWS II vennero evidenziati alcuni problemi relativi all’interpretazione dello schema di classificazione del DEWS originale. Il primo riguardava la distinzione tra le categorie primarie dell’occhio secco. La coesistenza di carenze sia nella quantità che nella qualità lacrimale non sono infrequenti, a causa della natura ciclica ed autoperpetuante della DED. Quando un individuo entra in un “circolo vizioso”, a prescindere dal punto d’ingresso, l’instabilità, l’iperosmolarità e l’infiammazione del film lacrimale derivanti non fanno altro che alimentare ulteriori cambiamenti avversi, spesso rendendo difficile la distinzione tra le eziologie sottostanti di scarsa componente acquosa ed evaporativo [1].
Nonostante nella relazione originale del DEWS [4], sia nel testo che nella rappresentazione schematica del processo patofisiologico, fosse stata riconosciuta la potenziale sovrapposizione tra le categorie di scarsa componente acquosa ed evaporativo, molti percepivano che il sistema di classificazione trasmetteva un senso di esclusività reciproca, descrivendo le categorie di scarsa componente acquosa ed evaporativo come distinte. Sebbene l’ultimo decennio di evidenze scientifiche indichi che la comprensione fondamentale della questione non è cambiata in modo drammatico a partire da DEWS, risultò evidente che risolvere tale comune fraintendimento associato allo schema di classificazione, facendo in modo che si sarebbe discusso della potenziale sovrapposizione tra le due categorie, sarebbe stato importante nell’ambito del TFOS DEWS II.
Emerse una seconda questione riguardante l’accuratezza dell’inserimento di alcune condizioni all’interno dell’area di sottoclassificazione del DEWS. Lo scopo di includere presentazioni di sottoclasse concomitante era quello di aiutare i medici a formulare un piano di gestione adeguato. Tuttavia, evidenze recenti hanno suggerito che una serie di condizioni possono essere verosimilmente elencate sotto più rubriche. Prendiamo ad esempio la sindrome di Sjögren, che nelle relazioni del 1995 e 2007 [2,4] è stata classificata esclusivamente come dovuta a scarsa componente acquosa; è sempre più riconosciuto che essa possiede allo stesso tempo una componente evaporativa dovuta alla disfunzione associata delle ghiandole di Meibomio (DGM) [14] che ha un impatto prevalentemente sulla funzione lipidica lacrimale.
Ulteriori dubbi hanno riguardato il livello di specificità, importante nella diagnosi di DED al fine di evitare una diagnosi errata di altre malattie della superficie oculare come la DED. Tale non specificità nella diagnosi aumenta il rischio di fallimento percepito del trattamento, causando non solo disillusione in pazienti e medici, ma minacciando gli esiti delle sperimentazioni cliniche e l’approvazione regolatoria di nuove terapie attraverso criteri di inclusione non sufficientemente precisi.
6.3. Creazione dello schema di classificazione rivisto
La relazione attuale tenta di eliminare qualsivoglia percezione di esclusività nella classificazione dell’occhio secco, indicando nello schema che le diagnosi di occhio secco da scarsa componente acquosa ed evaporativo esistono in un continuum, piuttosto che come entità separate. Nelle diagnosi [15] e nella gestione [16] vanno presi in considerazione gli elementi di ciascuna delle due categorie.
Tale schema di classificazione dell’occhio secco incorpora elementi di triage al fine di
offrire chiarezza nella diagnosi di DED (attraverso la relazione sulla Metodologia Diagnostica) [15]; partendo da questo è possibile prendere in considerazione le varie eziologie (vedere la relazione sulla Patofisiologia) [1] e stabilire una gestione adeguata (vedere la relazione su Gestione e Terapia) [16]. Una corretta gestione delle condizioni della superficie oculare, diagnosticate differenzialmente, che si travestono da DED, aumenta le possibilità di un trattamento efficace e consente di rivelare e gestire adeguatamente eventuali componenti coesistenti della condizione attribuibile alla DED.
Si raccomanda di utilizzare la sottoclassificazione facendo riferimento alla relazione sulla Patofisiologia del TFOS DEWS II [1], che descrive l’ampia gamma di possibili sottocategorie di DED, e che allude alla loro eziologia predominante all’interno del continuum scarsa componente acquosa-evaporativo. Significativamente, sulla base delle evidenze riassunte nelle diverse relazioni del TFOS DEWS II, lo schema di classificazione tiene conto anche dei casi in cui i pazienti presentano sintomi dell’occhio secco senza evidenze di segni chiari, o in cui presentano segni marcati ma senza i sintomi dell’occhio secco [8,17].
La Fig. 3 incorpora un algoritmo decisionale clinico, basato sulle conoscenze attuali circa la patofisiologia della DED, che vuole promuovere l’accuratezza nella classificazione della DED potenziale che si presenta al medico curante.
Fig. 3. Classificazione della malattia dell’occhio secco (DED). La parte superiore della figura rappresenta un algoritmo decisionale clinico, che parte dalla valutazione dei sintomi e prosegue con un esame dei segni della malattia della superficie oculare. La DED presenta sia sintomi che segni, e può essere distinta da altre malattie della superficie oculare tramite l’impiego di domande di triage e test ausiliari [15]. È a tale gruppo con DED che si applicano le strategie di classificazione per sottotipo diagnostico [15] e di gestione convenzionale dell’occhio secco [16]. I pazienti sintomatici senza segni clinici dimostrabili non rientrano nel gruppo con DED, ma vengono distinti in pazienti con occhio secco preclinico o dolore neuropatico (malattia della superficiale non oculare). Al contrario, i pazienti asintomatici che presentano segni vengono distinti in pazienti con sensibilità corneale scarsa oppure in quelli con segni prodromici, a rischio di sviluppare DED manifesta nel tempo o se stimolati, ad esempio a seguito di chirurgia oftalmica [17]. La parte bassa della Fig. 3 rappresenta la classificazione eziologica della DED, e mette in evidenza le due categorie predominanti e non reciprocamente esclusive: occhio secco da scarsa componente acquosa (ADDE) e occhio secco evaporativo (EDE) [4]. Le evidenze epidemiologiche e cliniche suggeriscono che la DED è prevalentemente evaporativa in natura [1,9,18], il che è rispecchiato dal fatto che una parte sostanziale della Fig. 3 è dedicata ad EDE piuttosto che ad ADDE. Sebbene sia possibile che l’ADDE si verifichi senza evidenti segni di EDE, e viceversa, mentre la DED progredisce, è sempre più probabile che le caratteristiche di entrambi ADDE ed EDE diventino evidenti [14]. In Fig. 3 non vengono forniti dettagli per un’ulteriore sottoclassificazione di ADDE e EDE, ma si riconosce che essa è collegata ad una vasta gamma di condizioni, come dettagliato nella relazione sulla Patofisiologia [1]. L’ADDE descrive le condizioni che interessano la funzione della ghiandola lacrimale. È accettato che l’EDE includa sia cause correlate alla palpebra (per es., correlate a DGM ed ammiccamento) che cause correlate alla superficie oculare (per es., correlate a mucina e lenti a contatto). I dettagli patofisiologici, per un’analisi eziologica dettagliata al di là della distinzione tra EDE e ADDE, vengono descritti nelle relazioni su Patofisiologia [1] e Film lacrimale [5] del TFOS DEWS II, e gli algoritmi di diagnostica e di gestione vengono descritti nelle rispettive relazioni del TFOS DEWS II [15,16].
7. Terminologia nella classificazione della malattia dell’occhio secco torna sopra
Come per la definizione della DED, viene fornita una descrizione dettagliata della terminologia per chiarire il processo decisionale dietro lo sviluppo dello schema di classificazione. Nella sezione seguente vengono introdotti e descritti elementi specifici della classificazione dell’occhio secco del 2017 (Fig. 3).
7.1. Malattia dell’occhio secco
Oltre vent'anni di ricerca e innumerevoli incontri con pazienti hanno permesso alla nostra comprensione della DED di evolvere. In linea con la definizione, la classificazione della DED riconosce la necessità del coinvolgimento sintomatico e la presenza di segni sulla superficie oculare associati nella diagnosi di DED. Ai fini dello schema di classificazione qui presentato, la DED viene distinta da altre malattie della superficie oculare, nonché si fa distinzione tra casi in cui vi siano sintomi ma non segni, o in cui vi siano segni ma non sintomi.
7.2. Altre diagnosi differenziali delle malattie oculari
La malattia della superficie oculare è una categoria ampia che include una moltitudine di condizioni della superficie oculare, alcune delle quali imitano o si travestono da DED, e molte possono verificarsi contemporaneamente alla DED [15]. A causa di tale complessità e sovrapposizione l’occhio secco viene spesso trattato come una diagnosi di esclusione. La relazione sulla Metodologia diagnostica del TFOS DEWS II offre delle “domande di triage” [15] che possono essere utilizzate, in combinazione con i risultati clinici, per diagnosticare differenzialmente altre condizioni della superficie oculare che potrebbero richiedere una gestione specifica, portando così al sollievo di segni e sintomi che potrebbero altrimenti essere attribuiti alla DED.
È importante notare che molte malattie della superficie oculare possono essere comorbili con l’occhio secco; perciò è necessario un approccio graduale alla gestione, con follow-up per monitorare segni e sintomi. Per esempio, si possono verificare sintomi e cambiamenti del film lacrimale paragonabili alla DED in condizioni come il lagoftalmo, a causa di una cattiva apposizione palpebrale al globo oculare che impedisce la formazione di un film lacrimale stabile tra un ammiccamento e l’altro. Tuttavia, è improbabile che la condizione si risolva favorevolmente solo attraverso terapie per l’occhio secco, in quanto il problema di superficie non può essere risolto senza prima gestire il lagoftalmo. Lo scenario inverso è che il ripristino dell’apposizione palpebrale al globo oculare attraverso la gestione chirurgica del lagoftalmo può potenzialmente risolvere del tutto i sintomi e i segni dell’occhio secco, senza quindi la necessità di adottare terapie specifiche per l’occhio secco [16,19]. Sono necessarie ulteriori ricerche riguardo alle condizioni comorbili della superficie oculare che inducono occhio secco “secondario”.
7.3. Sintomi senza segni: dolore neuropatico
La relazione del Sottocomitato Dolore e Sensazione descrive lo scenario clinico di un dolore neuropatico dovuto a lesione o malattia del sistema somatosensoriale, in cui i sintomi del dolore oculare sono sproporzionatamente superiori ai segni clinici [8]. Questa è una distinzione importante in sede di diagnosi, e la gestione richiesta per il dolore non rientra nell’ambito della terapia per DED [8].
7.4. Sintomi senza segni: condizione preclinica dell’occhio secco
Viene inoltre riconosciuto che sintomi compatibili con DED, ma in assenza di segni clinici, specialmente quando i sintomi sono intermittenti, possono indicare una condizione di occhio secco preclinico, ovvero uno scenario con occhio secco episodico emergente. Si incoraggia una valutazione continua dello sviluppo dei segni ed il controllo dei sintomi attraverso l’educazione e la prevenzione. Sono necessari studi che valutino la storia naturale degli sforzi di prevenzione a breve e lungo termine in tale gruppo di pazienti [9]. Determinare se tali individui presentino un rischio maggiore di sviluppare DED iatrogena rispetto a quelli non sintomatici merita altresì ulteriori studi. [17].
7.5. Segni senza sintomi: riduzione della sensibilità corneale
Bisogna considerare con attenzione se una gestione per l’occhio secco sia indicata per i pazienti che mostrano segni di malattia della superficie oculare, ma non riferiscono sintomi di disagio. La lesione del nervo corneale, secondario a una DED di lunga durata, è un fenomeno riconosciuto, e la ridotta sensibilità corneale può mascherare il disagio. La sensazione di disfunzione è una funzione del processo della malattia sottostante. Esistono altre forme di malattia corneale in cui la sensazione corneale si riduce, ed anche queste devono essere gestite di conseguenza [17].
7.6. Segni senza sintomi: predisposizione all’occhio secco
I cambiamenti della superficie oculare in assenza di sintomi di presentazione possono essere osservati durante un esame preoperatorio, ad esempio, per cataratta o chirurgia refrattiva, e possono indicare malattie precoci che potrebbero mettere il paziente a rischio di sviluppare DED sintomatica successivamente all’evento chirurgico [17]. Va presa in considerazione la gestione preventiva, come descritto più in dettaglio nella relazione sull’occhio secco iatrogenico [17].
Recentemente, la DGM asintomatica è stata riferita come avente una prevalenza doppia rispetto alla DGM sintomatica in una popolazione caucasica [20]. Sebbene esistano dati limitati sulla storia naturale della DED, i suoi sintomi si fanno più comuni con l’età [9] e gli individui affetti da DGM hanno più probabilità di segnalare un aumento della gravità dei propri sintomi nel corso del tempo [21]; tutte circostanze a supporto di un’ipotesi di intervento.
8. Classificazione della malattia dell’occhio secco in base all’eziologia predominante torna sopra
Lo schema di classificazione in Fig. 3 (metà inferiore) raffigura uno schema basato sulle eziologie prevalenti, ma spesso sovrapposte, dell’occhio secco da scarsa componente acquosa ed evaporativo. All’EDE viene dedicata un’area più ampia nel diagramma rispetto ad ADDE, in riconoscimento del fatto che, stando alle conoscenze attuali, la componente evaporativa risulta più comune della (scarsa) componente acquosa nella DED [14,18]. Infatti, la DGM, un fattore che contribuisce all’EDE, è considerata la principale causa dell’occhio secco in studi clinici basati su popolazioni [18,22,23]. La densità della sfumatura ai poli opposti della scatola indica che in alcuni casi ADDE può verificarsi senza EDE osservabile, e viceversa. Tuttavia, è nota la probabilità che, nel corso della progressione della malattia, entrambe le componenti diventino clinicamente evidenti. L’occhio secco da scarsa componente acquosa descrive condizioni che interessano la ghiandola lacrimale, mentre si ritiene che l’occhio secco evaporativo si verifichi in presenza di condizioni che interessano la palpebra (per es., DGM ed anomalie dell’ammiccamento) o la superficie oculare (per es., correlate alla carenza di mucina o all’impiego di lenti a contatto). Un’ulteriore analisi dettagliata di eziologia viene fornita nella relazione sulla Patofisiologia [1]. Nell’approccio di gestione per il ripristino del film lacrimale e dell’omeostasi della superficie oculare, la categoria predominante (eziologia) contribuisce a indirizzare l’approccio terapeutico primario [4]; sebbene sia importante considerare tutti gli aspetti quando si stabilisce la combinazione più probabile degli elementi causali unici per il singolo paziente affetto da DED, al fine di individuare al meglio la strategia di gestione più appropriata.
La definizione e la classificazione della DED si sono notevolmente evolute negli ultimi 20 anni, aiutate principalmente da una migliore comprensione della patofisiologia della malattia. La comprensione della DED può essere migliorata ulteriormente attraverso la ricerca continua, tra cui un’analisi prospettica dello studio della storia naturale dell’occhio secco, inclusa la DED trattata e non trattata per ciascuno dei sottotipi principali della malattia, e quella in cui sono assenti o i sintomi o i segni, in aggiunta ad una comprensione dettagliata del rapporto tra DED ed altre condizioni che si sovrappongono o che si travestono da DED. Il campo di ricerca si è evoluto notevolmente nell’ultimo lasso di tempo, ed i prossimi dieci anni si prospettano come degni di nota per la prossima generazione di medici e scienziati dell’occhio secco.
10. Dichiarazione di interessi economici torna sopra
J. P. Craig, Vice Chair: Oculeve, Allergan, Manuka Health NZ, E-Swin, CooperVision, Alcon, Optima Pharmaceuticals, OPSM NZ, Akorn, Medmont (F); Carl Zeiss Meditec, Eye Institute Auckland (C).
K. K. Nichols: Allergan, Bruder Healthcare Company (spouse) Eleven Biotherapeutics, Johnson and Johnson Vision Care (spouse), Kala, Oculus, Sarcode/Shire, TearScience (F); Alcon, Allergan, Bausch & Lomb/Valeant, Eleven Biotherapeutics, Kala, Insite Pharma, Parion, Sarcode/Shire, ScienceBased Health, Santen, Tearfilm Innovations (C); Shire (Spouse) (R).
J. Nichols: Johnson and Johnson Vision Care (F); Bruder Healthcare Company (F); Alcon (spouse), Allergan (spouse), Eleven Biotherapeutics (spouse), Kala, Oculus (spouse), Sarcode/Shire (spouse), TearScience (spouse), (F); Alcon (Spouse), Allergan (Spouse), Bausch & Lomb/Valeant (spouse), Eleven Biotherapeutics (spouse), Kala (Spouse), Insite Pharma (spouse), Parion (spouse), Sarcode/Shire (spouse), ScienceBased Health (spouse), Santen (spouse), Tearfilm Innovations (spouse), (C); Shire (R).
B. Caffery: Allergan (F); Allergan, Labtician (C); Allergan (R).
H. Dua: Novartis (F); GlaxoSmithKline (I); Nicox, Théa, Allergan (C); NuVision (P); Alcon, Allergan, Bausch & Lomb, Nicox, Théa; NuVision (S).
E. Akpek: Allergan (F); Biogen, Seattle Genetics, GSK, Nicox (C).
K. Tsubota: Dai Nippon Insatsu, Echo Denki, JIN Co, Ltd., Kowa Co. Ltd., MediProduct, Inc., Molecular Physiology Chemistry Laboratory, Inc., Novartis Pharma K.K., Oryza Oil & Fat Chemical Co., Ltd., Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Toshiba Materials Co., Ltd., WAKASA SEIKATSU Corp. (F); QOV, Inc., Tear Solutions, Tissue Tech Inc., Tsubota Laboratory, Inc. (I); Laboratoires Théa, Novaliq GmbH, SIFI, SpA (C); Functional Visual Acuity Meter, Moisture Glasses, Menisometry Strips, Vitamin D Ointment (P); AMO Japan K.K.; NIDEK Co. Ltd., Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co., Ltd. (R); Ocular Surface Research & Education Foundation (Board of Directors); Qualitas Inc., (Advisory Board); TearSolutions (Advisory Board); Yolia Health (Advisory Board); Metro Biotech (Advisory Board); Nobel Institute of Medical Science; (Spouse's company) (S).
C-K. Joo: N.
Z. Liu: Reilin Co. (C); Santen, Reilin, Alcon (R).
J. D. Nelson, Chair: TearSolutions (I, C, R), Santen (F, C), Editor in Chief, Ocular Surface (F).
F. Stapleton: Alcon Laboratories, Allergan, CooperVision, Johnson & Johnson Vision Care, Stiltec (F); Nidek (C).
F (Financial Support), I (Personal Financial Interest), E (Employment), C (Consultant), P (Patent), R (Recipient), N (No Commercial Relationship), S (non-remunerative).
Gli autori esprimono con gratitudine la propria riconoscenza per i contributi aggiuntivi di Antony J. Bron, Gary N. Foulks, Lyndon Jones, James S. Wolffsohn e Mark D.P. Willcox, utili per il raffinamento della definizione, e a Nino Longo (Catania, Italia) e Sabrina Zappia (Roma, Italia) per l’aiuto a livello di illustrazione con la Fig. 3.
12. Riferimenti bibliografici torna sopra
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