TFOS DEWS II - Rapport Prise en charge et traitement
Lyndon Jones, FCOptom, PhD1,'Correspondence information about the author FCOptom, PhD Lyndon JonesEmail the author FCOptom, PhD Lyndon Jones, Laura E. Downie, BOptom, PhD, , Donald Korb, OD, Jose M. Benitez-del-Castillo, MD, PhD, Reza Dana, MD, Sophie X. Deng, MD, PhD, Pham N. Dong, MD, Gerd Geerling, MD, FEBO, Richard Yudi Hida, MD, Yang Liu, MD, Kyoung Yul Seo, MD, PhD, Joseph Tauber, MD, Tais H. Wakamatsu, MD, PhD, Jianjiang Xu, MD, PhD, James S. Wolffsohn, FCOptom, PhD, Jennifer P. Craig, MCOptom, PhD
RESUME
Les membres de la sous-commission Prise en charge et traitement ont évalué les thérapies actuelles et les options de prise en charge du syndrome sec oculaire. Les options de prise en charge examinées en détail comprenaient les traitements pour l’insuffisance lacrymale et les anomalies de la paupière ainsi que les médicaments anti-inflammatoires, les approches chirurgicales, les modifications du régime alimentaire, les considérations environnementales et les thérapies complémentaires. Cet examen minutieux a permis de montrer que de nombreux traitements disponibles pour la prise en charge des maladies de la sécheresse oculaire ne comportent pas les preuves nécessaires de niveau 1 pour être recommandés, souvent en raison de l’absence de masquage approprié, de randomisation ou de contrôle et dans certains cas en raison de problèmes dus à un biais de sélection ou à une taille d’échantillon inadaptée.
À partir de toutes les preuves disponibles, un algorithme de prise en charge échelonné a été établi. Il présente une approche progressive pour la mise en œuvre des différentes options de prise en charge et de traitement selon la gravité de la maladie. Même si cet exercice indiquait que la distinction entre le syndrome sec oculaire évaporatif et le syndrome sec oculaire par déficience aqueuse est essentielle pour choisir la stratégie de prise en charge la plus adaptée, il souligne également la difficulté – d’après les preuves limitées existantes – de prévoir les avantages relatifs des options spécifiques de prise en charge, dans la gestion des deux sous-catégories du syndrome sec oculaire.
D’autres preuves seront nécessaires pour soutenir l’introduction et l’utilisation continue d’un grand nombre des options thérapeutiques disponibles actuellement pour la prise en charge du syndrome sec oculaire et pour recommander la mise en place du traitement approprié et comprendre la spécificité du traitement en relation avec la sous-catégorie du syndrome sec oculaire.
© 2017 Elsevier Inc. Tous droits réservés. 1. Introduction reviens
Ce rapport récapitule les options de prise en charge et de traitement du syndrome sec oculaire (SSO). Les objectifs de ce comité étaient d’identifier les méthodes appropriées pour la prise en charge du SSO et de recommander une stratégie d’application clinique basée sur une analyse fondée sur les preuves présentes dans la littérature. Le niveau de ces preuves a été évalué selon les directives modifiées des pratiques privilégiées de l’Académie américaine d’ophtalmologie (Tableau 1).
Dès que possible, des publications à comité de lecture ont été préférées à des résumés, afin de servir de guide aux recommandations de prise en charge. Dans certains cas, par exemple s’il est question d’un traitement introduit récemment sur le marché, cela n’a pas été possible. Ce rapport a été relu par l’ensemble des membres de la sous-commission et soumis aux critiques constructives de tous les membres du groupe de travail II consacré au syndrome sec oculaire de la Société de la surface oculaire et du film lacrymal (Tear Film and Ocular Surface Society’s Dry Eye Workshop II, TFOS DEWS II). Les commentaires et les changements suggérés ont été examinés par les membres de la sous-commission et intégrés dans le rapport lorsqu’un consensus a été trouvé.
Mieux comprendre les facteurs de risques, l’étiologie et la physiopathologie du SSO, a permis l’évolution des stratégies thérapeutiques au cours du temps. Dans les années qui ont suivi la publication du rapport initial Traitement et prise en charge du groupe de travail consacré au syndrome sec oculaire (Dry Eye Workshop, DEWS) de la TFOS [1], il y a eu une prise de conscience progressive du rôle important du dysfonctionnement des glandes de Meibomius (DGM) à la fois dans les symptômes et les signes du SSO [2].
Même si la classi?cation sera traitée plus en détail dans d’autres sections de ce rapport [3], il est important de noter que l’étiquetage diagnostique a des conséquences importantes sur la prise en charge et le traitement qui en découlent. On pense généralement qu’au lieu de représenter deux catégories distinctes, la plupart des personnes présentant des symptômes liés à une maladie de la surface oculaire (MSO) souffrent d’associations diverses d’une physiologie anormale des glandes de Meibomius (qui se traduit par un SSO évaporatif) et d’une insuffisance de production de larmes (qui conduit à un SSO par déficience aqueuse). On estime que le chevauchement de ces deux catégories est compris entre 30 et 70 %, mais il s’agit d’estimations effectuées par des cliniciens utilisant leur jugement clinique. L’une des études publiées a montré que les patients atteints de SSO avaient trois fois plus de probabilités d’être répertoriés dans la sous-classe du syndrome sec oculaire évaporatif (Evaporative Dry Eye, EDE) que dans celle du syndrome sec oculaire par déficience aqueuse (Aqueous De?cient Dry Eye, ADDE) et que plus de 30 % des patients présentent les deux types de SSO [4].
Indépendamment de la précision de ces chiffres, les cliniciens du monde entier reconnaissent la nécessité de traiter les « patients atteints de syndrome sec oculaire » de façon globale, en prenant en compte leurs symptômes, la physiologie de leurs glandes de Meibomius, la qualité et la quantité de lipides dans le film lacrymal, la perméabilité de l’orifice des glandes de Meibomius ainsi que la production de larmes, leur diminution et leur ruissellement [5 - 9]. Si deux grandes catégories seulement de MSO (EDE et ADDE) sont traitées, les patients peuvent continuer à souffrir de symptômes et exprimer leur insatisfaction concernant le traitement prescrit. Il est nécessaire d’établir précisément le diagnostic en identifiant la cause principale à l’origine de leur SSO avant de mettre en place un programme thérapeutique. D’autres informations sur le diagnostic de la MSO sont détaillées dans le rapport Méthodologie du diagnostic du DEWS II de la TFOS [10].
2. Traitements pour l’insuffisance lacrymale reviens
Traditionnellement, le SSO était considéré comme majoritairement dû à une insuffisance lacrymale et traité par des substituts lacrymaux ou par le maintien des larmes grâce à des bouchons lacrymaux. Parmi les traitements plus récents, citons l’utilisation de méthodes destinées à stimuler les larmes.
2.1. Approches par remplacement des larmes
Le remplacement des larmes par des lubrifiants oculaires est considéré traditionnellement comme le principal traitement du SSO. Il en existe de nombreuses formulations topiques. Les produits en vente libre (over-the-counter, OTC) sont souvent qualifiés de « larmes artificielles » ce qui, comme leur nom l’indique, est destiné à remplacer et/ou compléter le film lacrymal naturel. Toutefois, ces produits ne ciblent pas la physiopathologie sous-jacente du SSO et les mécanismes des mesures palliatives sont généralement mal compris.
2.1.1. Substituts de larmes artificielles
Les substituts de larmes comprennent une large variété de produits qui ciblent généralement une ou plusieurs couches du film lacrymal. La large variété des propriétés de ces lubrifiants oculaires a été répertoriée dans plusieurs publications [11 - 15].
Les lubrifiants oculaires sont généralement considérés comme sûrs, même si certains effets indésirables ont été rapportés, le plus souvent une vision trouble, des degrés variables de « gêne oculaire » et la sensation de corps étranger [16]. Il existe relativement peu d’essais contrôlés randomisés (ECR) destinés à comparer la supériorité relative d’un produit OTC par rapport aux autres pour le traitement du SSO [17]. Une revue systématique de Cochrane récente, destinée à évaluer l’effet des suppléments lacrymaux OTC pour le traitement du SSO, comprenait 43 essais contrôlés randomisés comparant les formulations de larmes artificielles à l’absence de traitement ou à un placebo [16]. La première mesure de résultats était les symptômes rapportés par les patients. Les auteurs ont indiqué que la qualité globale des preuves était faible pour les différentes formulations de suppléments lacrymaux comparés dans cette revue et ont conclu que même si les larmes artificielles peuvent être efficaces pour le traitement du SSO, de nouvelles recherches seront nécessaires pour fournir des conclusions robustes à propos de l’efficacité des formulations individuelles de larmes artificielles OTC.
2.1.1.1. Supplémentation aqueuse.
Même si les formulations des lubrifiants oculaires peuvent varier en ce qui concerne l’osmolarité, la viscosité et le pH, la plupart présentent des similitudes de leurs composants principaux. Le composant le plus abondant des gouttes de lubrifiants oculaires est la base aqueuse. Pour améliorer la lubrification et prolonger le temps de rétention sur la surface oculaire, différents agents d’accroissement de la viscosité sont fréquemment incorporés.
2.1.1.1.1. Agents d’accroissement de la viscosité.
Les agents d’accroissement de la viscosité utilisés dans les formulations des lubrifiants oculaires comprennent le carbomère 940 (acide polyacrylique), la carboxyméthylcellulose (CMC), le dextrane, l’acide hyaluronique (AH), le HP-guar, l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), l’alcool polyvinylique (PVA), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et le polyéthylène glycol.
Les agents d’accroissement de la viscosité sont considérés comme étant bénéfiques pour la surface oculaire dans le SSO au travers de différents mécanismes établis. Ceux-ci comprennent l’augmentation de l’épaisseur du film lacrymal, la protection contre la dessiccation, la stimulation de la rétention des larmes au niveau de la surface oculaire, la protection de la surface oculaire, le maintien de l’épaisseur cornéenne physiologique, l’augmentation de la densité de cellules caliciformes et le soulagement des symptômes de sécheresse oculaire [18, 19]. Même s’il existe de nombreux produits et formulations disponibles, qui varient en fonction de la zone géographique, il ne semble pas y avoir de différence substantielle dans leur efficacité [16, 20]. Toutefois, les différences de viscosité des gouttes peuvent influencer leur utilisation. Les gouttes oculaires ayant une viscosité élevée peuvent augmenter le temps de rétention sur la surface oculaire, mais peuvent également provoquer des perturbations visuelles transitoires et conduire à l’apparition de débris indésirables sur les paupières et les cils, provoquant alors une diminution de la tolérance et de l’observance du traitement. Des gouttes oculaires de viscosité très élevée sont généralement recommandées pour la nuit, associées à des gouttes de faible viscosité pendant la journée.
2.1.1.1.1.1. Carboxyméthylcellulose (CMC)
La CMC est un dérivé de la cellulose comportant des groupements carboxyméthyle. Elle se forme à partir des parois cellulaires des plantes. Elle est souvent utilisée sous la forme d’un sel de sodium, la carboxyméthylcellulose de sodium, que l’on appelle aussi le carmellose de sodium. Il s’agit d’un agent d’accroissement de la viscosité très couramment utilisé dans les lubrifiants oculaires ainsi que dans les produits pharmaceutiques, la nourriture et les cosmétiques [21].
La CMC peut se fixer aux cellules épithéliales de la cornée et favoriser la guérison des cellules épithéliales [22, 23]. Les produits à base de CMC se sont révélés efficaces pour la prise en charge de la sécheresse légère à modérée dans de nombreuses études [24 - 26].
2.1.1.1.1.2. Hydroxypropylméthylcellulose (HPMC)
Les éthers de cellulose sont des polysaccharides viscoélastiques qui augmentent la viscosité des larmes. Parmi ceux-ci, la HPMC est utilisée depuis de nombreuses années dans des lubrifiants artificiels et reste l’un des ingrédients les plus fréquents. Elle est disponible dans une large gamme de concentrations (de 0,2 à 0,8 %) et est utilisée en combinaison avec de nombreux autres composants dans des lubrifiants oculaires modernes [11, 14]. En raison de sa grande disponibilité et de son utilisation depuis de nombreuses années, de multiples études ont exploré son potentiel pour la prise en charge des patients atteints de SSO [16]. Un examen de ses performances montre qu’il s’agit d’un lubrifiant sûr et efficace pour les patients présentant des symptômes faibles à modérés de SSO [16].
2.1.1.1.1.3. Acide hyaluronique (AH)
L’acide hyaluronique (AH), également appelé hyaluron et hyaluronate de sodium, est un glycosaminoglycane anionique non sulfaté, naturel, largement distribué dans les tissus conjonctifs, épithéliaux et neuraux. Il peut être de très grande taille, avec un poids moléculaire atteignant souvent plusieurs millions de daltons. L’AH est un composant important du cartilage articulaire. Il est présent en abondance dans le liquide synovial situé autour des articulations, dans l’humeur vitrée et l’humeur aqueuse [27]. De nombreuses études ont démontré sa capacité à se fixer aux cellules de la surface oculaire et ses propriétés potentielles de cicatrisation [28 - 33].
L’AH est utilisé dans différents suppléments lacrymaux pour augmenter la viscosité et améliorer la lubrification. L’AH présente des propriétés de fluidification par cisaillement [34] et la viscosité varie en fonction du taux de cisaillement. Pour les solutions à base d’AH, la viscosité diminue avec l’augmentation du taux de cisaillement, comme cela se produit au cours d’un clignement.
Au fur et à mesure que la gamme de produits commerciaux contenant de l’AH augmente, un nombre croissant d’études cliniques de niveaux 1 et 2 a été publié. Celles-ci démontrent une bonne tolérabilité et la capacité à améliorer les symptômes de la sécheresse oculaire [35 - 42].
2.1.1.1.1.4. Combinaison de CMC et AH
Comme cela a été décrit ci-dessus, il existe de nombreuses publications en faveur de l’utilisation de gouttes topiques contenant de la CMC ou de l’AH dans la prise en charge du SSO. Optive Fusion™ (Allergan, Parkway Parsippany, New Jersey, États-Unis) contient une combinaison de CMC à 0,5 % et d’AH à 0,1 % dans une même formulation topique. Dans une étude murine sur la sécheresse oculaire, des souris auxquelles on a administré une combinaison CMC + AH en application topique ont montré une coloration de la cornée inférieure par la fluorescéine et une densité supérieure des cellules caliciformes traitées par des gouttes contenant de la CMC ou de l’AH seul(e) [43]. Dans une étude multicentrique, à double insu, de 3 mois, impliquant 305 sujets atteints de SSO, la combinaison de CMC + AH disponible dans le commerce a amélioré les symptômes et les signes du SSO, davantage qu’une formulation topique disponible dans le commerce basée uniquement sur la CMC [44].
2.1.1.1.1.5. Hydroxypropyl-guar (HP-guar)
Le HP-guar est un épaississant polymérique non ionique capable de conférer rapidement une viscosité élevée grâce à un processus dépendant du pH [45, 46]. Un produit à base de HP-guar, Systane® ULTRA (Alcon, Ft Worth, Texas, États-Unis), comprend deux émollients (polyéthylène glycol 400 et propylène glycol) ainsi que du sorbitol et est tamponné avec du borate, ce qui conduit à un gel borate/HP-guar partiellement réticulé dans le flacon [47]. Le pH de Systane ULTRA est de 7,9, mais lorsqu’il est instillé sur la surface oculaire, la diminution du pH et la dilution de la concentration du sorbitol augmentent la densité de réticulation borate/hydroxypropyl-guar, produisant un gel de viscosité très faible [45].
On a montré que les produits à base de HP-guar améliorent les symptômes de sécheresse oculaire, augmentent l’épaisseur de la couche muqueuse, réduisent l’inflammation et protègent la surface oculaire [47 - 53].
2.1.1.1.1.6. Combinaison d’AH et HP-guar
Il a été démontré qu’une formulation contenant les émollients propylène glycol et polyéthylène glycol et une combinaison avec deux polymères AH et HP-guar (Systane® ULTRA HYDRATION ; Alcon, Ft Worth, Texas, États-Unis) est efficace pour la protection contre la dessiccation et la rétention sur la surface oculaire dans une étude en laboratoire basée sur des cellules de cornée [54].
2.1.1.1.1.7. Hydroxypropylcellulose
L’idée d’utiliser un insert d’hydroxypropylcellulose soluble sur la surface oculaire pour prendre en charge le SSO a d’abord été approuvée par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) il y a plus de 30 ans, mais depuis de nombreuses années, ce produit a été abandonné en raison de la gêne qu’il provoque et de son efficacité relativement faible [55]. La version la plus récente de ce concept est le LACRISERT™ (Bausch & Lomb, Rochester, New-York, États-Unis). Il s’agit d’un lubrifiant stérile, translucide, en forme de bâtonnet, hydrosoluble, sans conservateur, à libération lente, qui se place dans le cul-de-sac inférieur à l’aide d’un applicateur réutilisable. Il commence à se ramollir en quelques minutes et se dissout progressivement en 12 heures environ, épaississant ainsi le film lacrymal précornéen. Il est recommandé pour une utilisation par des patients atteints de SSO modéré à grave, est généralement inséré une fois par jour et est contre-indiqué pour les patients hypersensibles à l’hydroxypropylcellulose.
Une étude multicentrique, en ouvert, réalisée lors de 2 visites pendant 4 semaines, a été menée pour déterminer l’acceptabilité des inserts chez 520 sujets atteints de SSO [56]. Il y a eu une amélioration significative des symptômes, de la coloration de la cornée par la fluorescéine, de la coloration de la conjonctive et du volume de larmes. Les porteurs de lentilles de contact ont indiqué des améliorations significatives, similaires à celles des non-porteurs. Les complications signalées comprenaient une vision transitoirement floue, une gêne ou une irritation (en particulier s’ils n’étaient pas situés au bon endroit), une expulsion chez les patients avec des fornix conjonctivaux peu profonds et avec des cils épais ou collés.
2.1.1.1.2. Agents osmotiques.
Le rapport initial du DEWS de la TFOS a attiré l’attention sur l’importance de l’osmolarité lacrymale, démontrant qu’une augmentation de celle-ci est associée au SSO [57]. Depuis lors, de nombreuses études ont examiné le lien entre le SSO et l’osmolarité. Toutefois, très peu d’études ont évalué l’impact d’un traitement à l’aide de gouttes hypo- ou hyper-osmolaires sur l’osmolarité lacrymale ni les améliorations potentielles du SSO. Gilbard a mené de nombreuses études destinées à monter que l’utilisation d’un lubrifiant oculaire hypo-osmolaire peut inverser les changements de la surface oculaire (notamment une densité réduite des cellules caliciformes) induits dans un modèle de sécheresse oculaire chez le lapin [58 - 60]. Deux études plus récentes utilisant des lubrifiants oculaires hypotoniques à base d’acide hyaluronique ont démontré une amélioration à la fois des symptômes et des différents signes de SSO [61, 62]. Cependant, d’autres études associant la capacité des lubrifiants à réduire l’osmolarité du film lacrymal et leur impact sur les symptômes et les signes du SSO sont justifiées.
De nombreuses études publiées démontrent la possibilité d’augmenter l’osmolarité lacrymale grâce aux traitements du SSO [63 - 70], même en l’absence de changement [71, 72], ou en association avec des résultats négatifs [68, 73, 74], dans le cas d’autres caractéristiques cliniques.
Depuis la publication du premier rapport du DEWS de la TFOS, plusieurs exemples utilisant l’osmolarité lacrymale pour le suivi du traitement de la sécheresse oculaire ont été publiés. Une étude examinant les effets d’un traitement combiné de méthylprednisolone et d’AH à 0,1 % sans conservateur quatre fois par jour a démontré une réduction significative de l’osmolarité à huit semaines, qui se produisait parallèlement à des réductions significatives d’IL-1β et d’IL-8, ainsi que du temps de rupture du film lacrymal (tear break up time, TBUT), de la coloration de la cornée et de la conjonctive [75]. Les auteurs ont conclu que mesurer les changements de concentration de cytokine et de l’osmolarité des larmes pouvait objectivement permettre d’évaluer les effets anti-inflammatoires de la méthylprednisolone topique appliquée au cours du traitement chez des patients atteints de syndrome sec oculaire modéré à grave. Un essai similaire de huit semaines portant sur de l’AH modifié appliqué trois fois par jour a conduit à des améliorations significatives de l’indice de maladie de la surface oculaire (Ocular Surface Disease Index, OSDI), du TBUT, de la densité des cellules caliciformes conjonctives, des lésions de la cornée et de la conjonctive et de l’osmolarité lacrymale [66].
Il a également été démontré qu’il existait un parallèle entre l’osmolarité lacrymale et les améliorations des symptômes et des signes de sécheresse oculaire chez les patients utilisant des gouttes contenant de la cyclosporine topique [63, 76, 77], de l’AH [40, 66, 78 - 80], des gouttes osmoprotectrices [40, 67, 69] et des gouttes contenant du PEG/HP-Guar [81].
2.1.1.1.3. Osmoprotecteurs.
Les osmoprotecteurs (p. ex. la L-carnitine et la bétaïne) constituent un groupe de solutés compatibles qui protègent les cellules soumises à une perturbation osmotique extrême en équilibrant la pression osmotique sans perturber le métabolisme cellulaire [82 - 85]. L’effet osmoprotecteur dépend de l’ampleur de l’absorption du médicament et de son temps de rétention. Des combinaisons d’osmoprotecteurs avec des cinétiques pharmaceutiques différentes peuvent mieux fonctionner que les osmoprotecteurs individuels.
De nombreuses études ont démontré que les osmoprotecteurs exercent un effet bénéfique sur le traitement du SSO. Une étude in vitro a démontré que les osmoprotecteurs L-carnitine et érythritol peuvent protéger les cellules épithéliales de la cornée humaine en culture des conditions hyperosmolaires en abaissant la concentration des protéines kinases activées par des mitogènes activées [86]. Les osmoprotecteurs ont également révélé des propriétés de suppression des inflammations en cas de perturbation hyperosmotique [87]. Une étude portant sur la sécheresse oculaire chez la souris a montré que les osmoprotecteurs peuvent réduire la coloration de la cornée, l’apoptose cellulaire et les cytokines inflammatoires, et augmenter le nombre de cellules caliciformes [88].
Le tréhalose est un disaccharide naturel, présent chez de nombreuses espèces autres que les mammifères, qui permet aux cellules de survivre dans des environnements défavorables. Il est impliqué dans l’anhydrobiose, qui est liée à la capacité des plantes et des animaux à survivre à des périodes prolongées de dessiccation. Il présente des capacités très importantes de rétention d’eau et possède à la fois des propriétés de bioprotection et d’osmoprotection [89 - 94]. Des études in vitro et in vivo ont montré que le tréhalose protège les cellules de la cornée de la dessiccation [95] et protège également les cellules de la cornée et de la conjonctive de l’apoptose [90, 96]. Il a également été démontré que le tréhalose protège les cellules de la cornée contre les lésions oxydatives induites par les ultraviolets (UV) en accélérant la guérison de la cornée [97] et en abaissant la concentration des cytokines inflammatoires de la conjonctive dans un modèle murin du SSO [92]. Il aide également à restaurer l’équilibre osmotique de la surface oculaire et à empêcher la dénaturation des bicouches lipidiques des membranes cellulaires et des protéines afin de maintenir l’homéostasie des cellules de la cornée [90 - 92].
Une nouvelle formulation de goutte ophtalmique contenant à la fois de l’AH et du tréhalose a été mise au point pour tirer parti des propriétés lubrifiantes de l’AH et des propriétés bioprotectrices du tréhalose [98].
2.1.1.1.4. Antioxydants.
La présence de radicaux libres dérivés de l’oxygène dans les larmes des patients souffrant de SSO [99] a conduit à étudier l’application d’antioxydants pour la prise en charge potentielle du SSO.
Dans une étude animale, de l’acétylcystéine topique, un acide aminé possédant une activité antioxydante, a entraîné une diminution de l’expression des cytokines inflammatoires dans les tissus de la surface oculaire d’un modèle murin de SSO, mais n’a pas altéré la coloration de la cornée [100]. Un autre type de goutte ophtalmique à activité antioxydante, avec de la vitamine A (palmitate de rétinyle), a montré des effets significatifs dans l’amélioration de la vision floue, du TBUT, du score de Schirmer et de la cytologie d’impression chez des sujets atteints de SSO, au cours d’une étude contrôlée, randomisée, prospective, menée en parallèle [101]. Toutefois, on sait aussi que les métabolites de la vitamine A provoquent le DGM dans les modèles animaux, y compris la kératinisation et l’atrophie glandulaires, une qualité réduite du meibium, une diminution du temps de rupture du film lacrymal, une augmentation de l’osmolarité du film lacrymal et des symptômes de sécheresse oculaire (d’autres détails figurent dans le rapport Sécheresse oculaire iatrogène du DEWS II de la TFOS) [102].
Une étude utilisant des cellules épithéliales limbiques stratifiées de la cornée humaine a montré que plusieurs antioxydants peuvent être bénéfiques si on les incorpore dans des lubrifiants oculaires topiques [103]. La quercétine, le gallate d’épigallocatéchine, le gallate de n-propyl et l’acide gallique ont démontré une bonne biodisponibilité, étaient efficaces pour la désactivation des dérivés réactifs de l’oxygène et pourraient être efficaces pour protéger l’épithélium cornéen des lésions oxydatives.
La visomitine est le premier médicament enregistré avec des propriétés antioxydantes qui cible le stress oxydatif dans les mitochondries et est disponible sous la forme d’un médicament topique en Russie. Une récente étude clinique multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, à double insu, a montré qu’un traitement de 6 semaines de visomitine topique a réduit la coloration de la cornée et a amélioré les symptômes chez 240 sujets atteints de SSO [104]. Elle pourrait agir en réduisant les dérivés réactifs de l’oxygène sur la surface oculaire, mais des études approfondies sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.
La scléroprotéine P (SelP) est une glycoprotéine sécrétée qui est impliquée dans le transport ou le stockage du sélénium et participe au métabolisme du stress oxydatif [105]. Dans un modèle de sécheresse oculaire chez le rat, l’utilisation de gouttes ophtalmiques de SelP pendant 3 semaines a supprimé les marqueurs de stress oxydatif. De plus, les larmes recueillies à partir de sujets humains ayant une coloration de la cornée avaient une concentration moins élevée de SelP [106]. Les auteurs ont conclu que la SelP lacrymale est une molécule essentielle pour protéger la surface oculaire contre le stress oxydatif environnemental.
2.1.1.1.5. Conservateurs.
Les lubrifiants artificiels multidoses ont généralement besoin d’un conservateur pour empêcher le développement microbien, tandis que des flacons unidoses jetés après une seule utilisation n’en contiennent pas. Toutefois, les flacons unidoses sont plus coûteux et peuvent être plus difficiles à ouvrir pour les individus ayant des mouvements réduits des mains. De nombreux nouveaux produits sont désormais disponibles, utilisant des distributeurs qui comportent des valves unidirectionnelles permettant la fabrication de produits sans conservateur en bouteilles multidoses.
Une attention croissante a été apportée à la relation entre l’utilisation chronique des traitements topiques – tels que les médicaments contre le glaucome – et la MSO. L’exposition chronique de la surface oculaire aux conservateurs est désormais bien connue pour induire la toxicité et des changements défavorables au niveau de la surface oculaire [107 - 112]. Le chlorure de benzalkonium (benzalkonium chloride, BAK) est le conservateur utilisé le plus fréquemment dans les préparations de gouttes ophtalmiques. Il existe de nombreuses études in vitro et in vivo démontrant que le BAK peut induire l’apoptose des cellules épithéliales de la cornée et de la conjonctive, endommager les nerfs cornéens, retarder la cicatrisation de la cornée, interférer avec la stabilité du film lacrymal et entraîner la perte de cellules caliciformes [113 - 115]. Lors d’une étude in vitro, une concentration de BAK en excès de 0,005 % a fortement perturbé l’étalement des lipides et a modifié la morphologie de la couche lipidique des larmes [116]. Il existe des preuves suffisantes qui confirment que les patients atteints de SSO, en particulier ceux qui ont une forme grave de SSO et ont besoin d’une administration fréquente de lubrifiants ou qui utilisent des lubrifiants oculaires en association avec d’autres traitements topiques chroniques tels que les médicaments contre le glaucome, devraient éviter l’utilisation de lubrifiants oculaires comportant du BAK comme conservateur [102].
Pour éviter les problèmes résultant d’une exposition à long terme à des conservateurs, de nouvelles variantes de conservateurs ont été conçues. Elles ont un impact moindre sur la surface oculaire. Elles contiennent entre autres des conservateurs oxydatifs (chlorite de sodium ; Purite® et OcuPure™ et perborate de sodium ; GenAqua™), polyquaternium-1 (Polyqual®) et Sof-Zia™. Le chlorite de sodium se décompose en ions chlorure et en eau sous l’effet de la lumière UV après instillation et le perborate de sodium est converti en eau et en oxygène au contact du film lacrymal. Certains rapports suggèrent même que ce que l’on appelle les « conservateurs à disparition progressive » pourraient avoir quelques effets négatifs sur la surface oculaire [117]. Par conséquent, des gouttes sans conservateur peuvent être un meilleur choix pour les patients ayant des pathologies de la surface oculaire et/ou un besoin d’instillations fréquentes de gouttes ophtalmiques. Des gouttes ophtalmiques sans conservateur ont démontré une efficacité supérieure à celle des gouttes avec conservateurs dans la réduction de l’inflammation de la surface oculaire et une augmentation de la teneur en antioxydants dans les larmes des patients atteints de SSO [118]. Alors que dans l’idéal tous les produits destinés à la sécheresse oculaire devraient être fournis en doses unitaires ou dans des bouteilles multidoses sans conservateur, les considérations de coût et de disponibilité des produits empêchent souvent cette possibilité.
D’autres informations sur les interactions entre les conservateurs et la surface oculaire sont présentes dans le rapport Sécheresse oculaire iatrogène du DEWS II de la TFOS [102].
2.1.1.1.6. Agents inactifs
2.1.1.1.6.1. Tampons
La stabilité des solutions ophtalmiques couramment utilisées est largement contrôlée par le pH de leur environnement. Outre la stabilité, le pH peut influencer le confort, la sécurité d’emploi et l’activité du produit. Les produits contre la sécheresse oculaire comportent une large variété de tampons pour contrôler le pH, notamment des tampons contenant du citrate, du phosphate ou du borate. La concentration de ces tampons est essentielle, car il existe des rapports de calcification de la cornée consécutifs à l’utilisation intensive d’un produit contre la sécheresse oculaire comportant des concentrations élevées de phosphate de calcium [119].
Le borate de sodium, également appelé tétraborate de sodium ou tétraborate de disodium est un sel d’acide borique. L’acide borique est un acide faible utilisé comme agent tampon dans certaines gouttes ophtalmiques. Des études ont montré que les solutions multi-usages pour lentilles de contact contenant de l’acide borique peuvent présenter une certaine toxicité pour l’épithélium de la cornée [120]. D’autres études ont cependant rapporté que les défauts de surface oculaire imputés aux solutions multi-usages pour lentilles de contact avaient pu être attribués par erreur à l’acide borique [121]. Les avantages potentiels de l’acide borique ou même de n’importe quel autre tampon dans des formulations destinées à la sécheresse oculaire restent incertains. Toutefois, il est à noter qu’au pH de la surface oculaire, l’acide borique agit comme un agent de réticulation et se fixe électrostatiquement à l’hydroxypropyl guar (HP-guar) [122, 123].
2.1.1.1.6.2. Excipients
En raison de la structure délicate des tissus oculaires, le nombre d’excipients pour les gouttes ophtalmiques est limité et consiste essentiellement en agents isotoniques ioniques et non ioniques. Il existe des études publiées limitées concernant l’effet des excipients sur la surface oculaire [124]. Récemment, l’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 (MGH 40) a été utilisé dans des gouttes ophtalmiques sans conservateur comme excipient pour la solubilisation. Une étude animale a montré que le MGH 40 est bien toléré [125]. Cependant, une étude in vitro antérieure a révélé que le MGH 40 déclenchait des effets préjudiciables similaires dans les cellules à ceux que l’on observe avec le BAK [126]. Une autre étude a examiné le rôle de la poly(L-lysine)-graft-poly(-éthylène glycol) (PLL-g-PEG) en tant que nouvel excipient polymérique dans les larmes artificielles [127]. Une étude monocentrique a montré que le PLL-g-PEG était efficace pour prolonger le temps de rupture non invasif réduit (NIBUT) 15 minutes après son instillation [127]. Il faudra davantage d’études pour clarifier l’impact des différents excipients sur la surface oculaire.
2.1.1.1.6.3. Électrolytes
Le film lacrymal pré-cornéen est un milieu complexe riche en électrolytes, comprenant du sodium, du potassium, du chlore, du magnésium et du calcium [128]. Lorsqu’elles sont sécrétées, les larmes sont isotoniques par rapport au sérum, même si les propositions d’ions sont quelque peu différentes, notamment en ce qui concerne le potassium [129, 130]. Dans le SSO, la concentration des électrolytes présents dans le film lacrymal augmente typiquement en raison de l’évaporation et/ou de la production aqueuse réduite.
Les électrolytes remplissent des rôles essentiels dans l’homéostasie de la surface oculaire. Des observations suggèrent que des concentrations relativement élevées de potassium dans les larmes pourraient jouer un rôle dans la protection de l’épithélium cornéen vis-à-vis des rayonnements UV-B [131, 132]. Il a également été démontré que le potassium est nécessaire pour maintenir l’épaisseur normale de la cornée et que la diminution de la concentration de potassium pouvait se traduire par une augmentation de l’épaisseur de la cornée [133]. Enfin, il a été démontré que la qualité de l’intégrité de la surface de l’épithélium cornéen et les propriétés de diffusion de la lumière, telles qu’elles sont mesurées par microscopie spéculaire, dépendaient de la composition en électrolytes [134]. La surface épithéliale est préservée de la meilleure façon avec une solution tampon contenant du potassium, du calcium, du magnésium, du phosphate, du bicarbonate et du chlorure de sodium [134].
Certains lubrifiants lacrymaux tels que TheraTears® (Akorn Lake Forrest, Illinois, États-Unis) et Bion® Tears (Alcon Ft Worth, Texas, USA), présentent un profil d’électrolytes destiné à refléter celui du film lacrymal. Certains des sels d’électrolytes couramment utilisés comportent du chlorure de sodium, du chlorure de potassium, du chlorure de calcium, du chlorure de magnésium, du chlorure de zinc, du borate de sodium, du phosphate de sodium et de l’acide borique. Le bicarbonate de sodium est utilisé pour tamponner la solution, mais il joue également le rôle d’électrolyte [135]. Il a été montré qu’une formulation de larmes artificielles à base d’électrolytes augmentait la densité des cellules caliciformes de la conjonctive et le contenu en glycogène de la cornée dans un modèle de SSO de lapin [58, 59]. D’autres études ont montré que l’ajout de potassium à l’AH dans les larmes artificielles sans conservateur améliore la cicatrisation de la cornée dans un modèle de raclement mécanique [33]. L’addition de bicarbonate à une solution de larmes artificielles isotonique sans conservateur favorise la guérison de l’épithélium cornéen par rapport à la même solution tamponnée avec du borate ou sans tampon [136]. Une étude séparée a montré que l’addition de bicarbonate favorisait la récupération de la fonction de barrière épithéliale et maintenait la cornée et l’ultrastructure de la couche de mucine normales après une exposition au BAK [137]. Jusqu’à présent, des études in vitro menées sur l’homme et l’animal suggèrent que certaines compositions électrolytiques pourraient jouer un rôle positif dans la prise en charge du SSO avec des lubrifiants oculaires.
2.1.1.2. Supplémentation en lipides.
La couche lipidique du film lacrymal a un rôle important à jouer dans la prévention de l’évaporation des larmes [138]. Il existe un nombre croissant de gouttes ophtalmiques contenant des lipides dont la popularité augmente [139, 140] essentiellement en raison de l’attention croissante portée au DGM et à la déficience en lipides. Différentes huiles, telles que les huiles minérales et les phospholipides, ont été incorporées dans des formulations de lubrifiants oculaires pour aider à restaurer la couche lipidique du film lacrymal [46, 141, 142].
Des gouttes contenant des lipides sont élaborées sous forme d’émulsions. Les émulsions sont définies comme des liquides non solubles finement dispersés au sein d’un autre liquide, comme l’huile et l’eau [143]. Les émulsions ne se forment pas facilement et des forces de cisaillement et une pression extrêmes doivent être appliquées avec les surfactants appropriés pour vaincre les effets de la tension de surface [143].
Les émulsions peuvent globalement être catégorisées en trois types, d’après la taille des gouttelettes. Les macro-émulsions contiennent des gouttelettes d’une taille supérieure à 100 nm (nm) ; les nano-émulsions, des gouttelettes d’une taille comprise entre 10 et 100 nm et les micro-émulsions, des gouttelettes < 10 nm. Les macro-émulsions sont nébuleuses en raison de la taille importante des gouttelettes qui diffusent la lumière et ces formulations peuvent provoquer l’apparition d’un flou lors d’une application topique. Pour minimiser l’effet potentiel de flou sur la vision ainsi que la stabilité de l’émulsion lors de l’instillation, il est possible d’agir sur la taille des particules et le type de lipides. Des tailles réduites des gouttelettes minimisent l’effet de flou lors de l’instillation, car les structures des gouttelettes sont plus petites que les longueurs d’onde du visible, ce qui empêche la diffusion. De nombreux produits commerciaux utilisent des émulsions méta-stables pour minimiser le temps de vision brouillée et ont donc besoin d’une bouteille distributrice pour être mis à l’envers ou remués afin d’améliorer l’uniformité de l’émulsion avant son application.
Il a été démontré que les émulsions délivrent efficacement les médicaments lipophiles, une tâche complexe pour les transporteurs à base aqueuse. Les approches plus récentes utilisent des vecteurs cationiques submicroniques huile dans eau (o/w, oil-in-water) qui exploitent les charges négatives présentes dans la couche de mucines [144]. Une nano-émulsion o/w cationique est une formulation biophysique qui comporte des nano-gouttelettes d’huile chargées positivement (la phase huileuse) dispersées dans de l’eau (la phase continue). La charge positive des nano-gouttelettes d’huile est entraînée par un surfactant cationique localisé lui-même au niveau de l’interface huileuse. Il semble que lorsqu’une goutte ophtalmique composée d’une nano-émulsion o/w cationique est instillée, l’attraction électrostatique résultante entre les nano-gouttelettes d’huiles chargées positivement et les mucines de la surface oculaire chargées négativement se manifeste elle-même à l’échelle macroscopique sous la forme d’une meilleure distribution et d’une amélioration du temps de rétention [145]. Il est possible que cette interaction puisse être modifiée en cas d’exposition à des protéines de film lacrymal cationiques telles que le lysozyme. Cela est particulièrement intéressant pour les patients atteints de DGM qui présentent une diminution de la stabilité du film lacrymal due à une déficience en lipides dans leurs larmes [146].
Même en l’absence de principe actif, il a été noté dans des études pré-cliniques que ces nano-émulsions o/w cationiques avaient un avantage intrinsèque sur la surface oculaire [147, 148]. Le Cationorm® (Santen Osaka, Japon) est une émulsion cationique sans conservateur indiquée pour le traitement du SSO. L’excipient cationique est le chlorure de cétalkonium, un dérivé alkyle du BAK qui est lipophile [148]. Certaines études ont montré que le Cationorm est bien toléré par les cellules épithéliales humaines de la cornée en culture [146, 149]. Cependant, une autre étude in vitro a démontré que les cornées traitées par le Cationorm souffraient de perte épithéliale et d’altérations du stroma cornéen superficiel [150]. Les nano-systèmes à base de cations incorporant du chitosan offrent des stratégies alternatives de formulation [151 - 153].
La sécurité à long terme des nano-émulsions sur la surface oculaire reste à évaluer.
2.1.1.2.1. Types et propriétés des lipides.
Différents types de lipides ont été essayés pour tenter d’imiter le meibium naturel. Les types de lipides utilisés comprennent les phospholipides, les acides gras saturés et insaturés et les triglycérides [154]. L’huile minérale en différentes concentrations, l’huile de ricin, l’huile d’olive, les carbomères de glycérine, l’huile de coco, l’huile de soja et la lécithine, en combinaison avec différents agents émulsifiants et surfactants, ont été décrits [155 - 161].
Les phospholipides peuvent être neutres (zwittérioniques), de charge négative (anioniques) ou positive (cationiques). Le Systane® Balance (Alcon Ft Worth, Texas, États-Unis) contient un phospholipide polaire, le DMPG (dimyristoylphosphatidylglycérol). Il existe de nombreux types de phospholipides et parmi eux, on en trouve deux couramment dans les larmes – la phosphatidylcholine et la phosphatidyléthanolamine [162 - 172]. Il semble que les phospholipides anioniques aient une capacité plus élevée d’augmenter l’épaisseur de la couche lipidique que les composés zwittérioniques [46, 173]. L’une des raisons possibles est que des phospholipides chargés négativement contribuent à une interface stable entre les lipides non polaires situés à la surface de la couche aqueuse hydrophile [174]. Ceci est en faveur de l’hypothèse de la participation des phospholipides polaires à la formation d’un film lipidique multimoléculaire stable [175]. Des études suggèrent que des concentrations inférieures des deux phospholipides polaires sont présentes chez des individus présentant un film lacrymal déficient [165, 176]. D’autres informations sont présentes dans le rapport Film lacrymal du DEWS II de la TFOS [128].
De multiples études ont montré que ces gouttes à base de lipides et ces pulvérisateurs liposomiaux pouvaient améliorer les signes et les symptômes de la sécheresse oculaire (Tableau 2) [65, 141, 142, 177 - 182].
2.1.2. Substituts de larmes biologiques
2.1.2.1. Sérum autologue
2.1.2.1.1. Contexte.
Le sérum est le composant liquide du sang qui persiste après la coagulation. Même si l’utilisation topique de sérum autologue a été décrite dans les années 1970 [183], ce sérum a été popularisé uniquement pour la prise en charge de MSO graves, comme celles associées aux brûlures chimiques, au syndrome de Stevens-Johnson et au syndrome de Sjögren des années plus tard [184 - 186]. Plus récemment, ce sérum a également été utilisé pour plusieurs pathologies moins graves, comme le kératomileusis épithélial après laser (LASEK), les érosions cornéennes récurrentes, les fuites tardives de bulles de trabéculectomie ou les nécroses tissulaires après des implants orbitaux [187 - 189].
L’avantage du sérum autologue réside dans le fait qu’un grand nombre de ses caractéristiques biochimiques, y compris le pH, le contenu en nutriments, les vitamines, la ?bronectine, les facteurs de croissance tels que le facteur de croissance épithélial (epithelial growth factor, EGF) ou le facteur de croissance des nerfs (nerve growth factor, NGF), sont similaires à ceux des larmes humaines. Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que le sérum et d’autres dérivés du sang améliorent la cicatrisation de l’épithélium cornéen, probablement grâce à ces facteurs [190 - 194]. Il a été démontré que le sérum inhibe la libération de cytokines inflammatoires et augmente le nombre de cellules caliciformes et l’expression des mucines dans la conjonctive, dans une série de cas cliniques [195, 196]. Alors que des preuves provenant de cultures cellulaires suggèrent que la prolifération des cellules épithéliales augmente en diluant le sérum à 20 % ou moins, la migration épithéliale et le dépôt de la matrice extracellulaire à partir des ?broblastes sont davantage stimulés par du sérum à 50 % ou 100 % [197, 198].
Dans un modèle de lapin, du sérum non dilué était plus efficace que du sérum dilué en ce qui concerne la guérison d’une blessure de l’épithélium cornéen [192].
L’utilisation généralisée du sérum autologue est limitée par de nombreux facteurs. La fabrication de produits sanguins est réglementée par la législation nationale qui peut différer fortement d’un pays à l’autre. Ce processus est réalisé fréquemment par des banques de sang et est centralisé dans certains pays [199 - 201]. Les exigences légales comprennent le test sérologique du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de l’hépatite et d’autres maladies, afin de minimiser le risque de transmission de maladie pendant la production ou l’application par d’autres personnes, car des maladies infectieuses systémiques inconnues ont été observées dans plus de 3 % des produits sanguins [202]. La composition du sérum autologue obtenu dépend de nombreux paramètres de production, dont le temps de coagulation et la durée de centrifugation, et il est probable que ceci ait un impact sur les effets épithéliotrophiques [203]. Pour optimiser le produit et permettre une comparaison entre les études, des protocoles normalisés ont été élaborés à partir de travaux in vitro mais ceux-ci n’ont pas encore été confirmés dans des études cliniques comparatives [204, 205]. Outre les problèmes de production, d’autres préoccupations existent autour du stockage des produits, car la concentration des facteurs de croissance dans le sérum autologue peut diminuer au cours du temps lors d’un stockage à 4 °C [206]. À – 20° C, il a été prouvé que la composition du sérum autologue était stable jusqu’à 9 mois [206 - 208]. Enfin, le coût du sérum autologue peut s’avérer problématique, car un approvisionnement de 2 à 3 mois peut coûter des centaines de dollars [205, 209]. Toutefois, en dépit de ces problèmes, l’utilisation de sérum autologue pour la prise en charge des MSO graves est devenue de plus en plus répandue. Il pourrait donc être davantage remboursé par les assurances à l’avenir [210, 211].
2.1.2.1.2. Performances cliniques.
Dans une étude de niveau 3, du sérum autologue a amélioré les symptômes de sécheresse oculaire en 10 jours chez environ 60 % des patients et en deux mois chez 79 % des patients [212]. Cet effet a perduré pendant un suivi de 12 mois, évalué à l’aide de différents questionnaires relatifs aux symptômes.
Le Tableau 3 présente les résultats provenant de 14 études cliniques (niveaux 1 et 2) portant sur l’efficacité du sérum autologue pour le SSO [184, 186, 213 - 224]. Dans celles-ci, 349 patients ont reçu du sérum autologue, essentiellement pour un SSO grave dû à un syndrome de Sjögren. Ces études présentent entre elles des variations substantielles en ce qui concerne les paramètres de production, les critères d’évaluation, la fréquence de dosage et la durée du traitement. Dans tous les essais, avec un suivi compris entre 1 et 3 mois, les sujets ont montré une amélioration significative de leurs symptômes, avec 60 à 80 % des patients présentant une réponse positive. Typiquement, le TBUT, la coloration de la cornée par la fluorescéine et la cytologie d’impression conjonctivale étaient améliorés alors que les scores de Schirmer restaient inchangés.
Des études de cohortes prospectives comparatives ont montré que le sérum autologue était moins efficace chez les patients classifiés comme ayant eu un syndrome de Sjögren secondaire par rapport à un syndrome de Sjögren primaire et que la MSO chronique avait une plus forte probabilité de réapparaître après l’arrêt du sérum autologue qu’une MSO aiguë [184, 186].
Dans une étude cas-témoins rétrospective (niveau 2), portant sur 16 patients souffrant de neuropathie cornéenne et de photo-allodynie (augmentation de la sensibilité à la lumière) associées à une sécheresse oculaire, un examen in vivo par microscopie confocale a révélé une longueur et un nombre réduits des nerfs cornéens sous-basaux [222]. Le traitement par du sérum autologue pendant 3 à 4 mois a provoqué une diminution significative de la gravité des symptômes et des améliorations substantielles dans différents paramètres nerveux. Ces découvertes étayent les effets positifs rapportés pour le sérum autologue dans la kératopathie neurotrophique dans une cohorte clinique de 42 sujets (niveau 3) [225].
2.1.2.1.3. Complications et conclusion.
Même si la contamination du sérum autologue est fréquente après une utilisation prolongée (30 jours) de flacons compte-gouttes, les complications résultant de la contamination sont généralement rares [226 - 228]. Toutefois, l’absence d’universalité de la méthodologie utilisée pour la préparation du sérum autologue et les problèmes de contamination ont empêché l’approbation réglementaire et limité son adoption généralisée par les cliniciens. Pour surmonter ce problème, du plasma 100 % autologue provenant d’une plasmaphérèse, qui minimise la contamination, a été proposé [229].
En résumé, le sérum autologue contient des facteurs épithéliotrophiques spécifiques tels que l’EGF, le NGF et d’autres facteurs, en plus d’une concentration élevée de protéines comme l’albumine et la fibronectine. Le sérum autologue favorise directement la prolifération et la migration des cellules épithéliales ou stimule indirectement la viabilité épithéliale en se fixant aux cytokines inflammatoires et en les neutralisant. La majorité des essais cliniques et des séries de cas étudiant le sérum autologue suggèrent qu’il peut être efficace dans la prise en charge d’une MSO consécutive à un SSO, probablement en raison de ses fonctions anti-inflammatoires, épithéliotrophiques et neurotrophiques, qui améliorent significativement les signes et les symptômes en quelques semaines. Même si le traitement consomme beaucoup de ressources il présente peu de complications, mais la MSO peut survenir de nouveau après l’arrêt du traitement.
2.1.2.2. Sérum allogénique adulte.
Des préoccupations ont été signalées concernant l’utilisation de sérum autologue chez des patients présentant une in?ammation systémique active, ou qui ont peur de la ponction veineuse, ou chez les nourrissons, les personnes très âgées ou atteintes d’une anémie chronique [230]. Le sérum allogénique peut être une alternative pour ces patients et, comme il peut être préparé à partir de sang stocké précédemment, il est plus rapide à produire et donc potentiellement plus pratique. Cependant, il reste des inquiétudes concernant les sources allogéniques de protéines en raison du risque théorique de réaction immunitaire à des antigènes étrangers.
Il existe des données cliniques limitées évaluant le rôle du sérum allogénique pour le traitement du SSO. Chez une série de 16 patients présentant une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD, graft versus host disease), des améliorations des symptômes mesurées par l’OSDI, de la coloration de la cornée par la fluorescéine, du TBUT, de la densité des cellules caliciformes et de l’osmolarité lacrymale ont été observées après un traitement par gouttes ophtalmiques de sérum à 20 % préparées à partir du conjoint du patient ou de donneurs apparentés et utilisées 6 à 8 fois par jour pendant 4 semaines [231]. Harritshoj et ses collègues ont rapporté l’existence d’une série de 20 patients atteints de SSO dû à une GVHD, d’arthrite rhumatoïde et d’autres maladies immunitaires systémiques. Ils ont découvert que 16/20 (80 %) de ces patients présentaient des améliorations des signes objectifs et des symptômes subjectifs du SSO avec un traitement par sérum allogénique à 20 % 6 fois par jour pendant 2 à 4 semaines [232]. Ces investigateurs ont utilisé des donneurs masculins spécifiquement ABO pour exclure le risque de réactivité immunitaire des anticorps anti-ABO avec les antigènes de la surface oculaire. Toutefois, des gouttes de sérum non apparié ont été obtenues à partir de différents donneurs des deux sexes des groupes sanguins AB en Nouvelle-Zélande depuis 2007, sans effets indésirables signalés [233]. Jusqu’à présent, il n’y a pas eu de signalement de complications importantes associées à du sérum allogénique non apparié, à usage topique, dans la littérature.
2.1.2.3. Sérum de cordon ombilical.
Le sérum de cordon ombilical possède des avantages similaires à ceux du sérum allogénique, car il peut être préparé en quantités importantes (jusqu’à 250 ml) à partir d’un même donneur et il peut être utilisé pour de nombreux patients. En outre, il est utile chez les patients présentant une in?ammation systémique, une anémie ou des maladies chroniques, qui pourraient ne pas être les candidats idéaux pour les gouttes de sérum autologue. Pour préparer le sérum de cordon ombilical, le sang du cordon ombilical doit être prélevé de la veine du cordon ombilical après l’accouchement. Après centrifugation, le sérum est dilué à une concentration de 20 % et administré 4 à 6 fois par jour [234].
Le sérum de cordon ombilical possède une concentration plus élevée de composants des larmes tels que l’EGF, le NGF et le facteur de croissance transformant (TGF)-ß comparé au sérum du sang périphérique [235]. Il a été démontré que les scores de symptômes, le TBUT, la coloration de la cornée par la fluorescéine et la cytologie d’impression s’améliorent de manière significative après l’application de gouttes ophtalmiques de sérum de cordon ombilical chez des patients atteints de SSO résistant au traitement classique [235] et en cas de GVHD oculaire [236]. Une comparaison du sérum de cordon ombilical avec du sérum autologue administré 6 à 10 fois par jour a montré que bien que les deux types de gouttes de sérum induisent une amélioration, le sérum de cordon ombilical entraîne une diminution des symptômes et des scores de coloration de la cornée par la fluorescéine dans les cas de SSO grave, ainsi qu’une densité des cellules caliciformes dans le syndrome de Sjögren supérieure à celle induite par le sérum autologue [216], qui semble résulter de la concentration plus élevée de facteurs de croissance et de cytokines.
2.1.2.4. Préparations des plaquettes.
Les plaquettes constituent un réservoir de facteurs de croissance biologiquement actifs. Hartwig et ses collègues ont suggéré initialement l’utilisation potentielle de préparations de plaquettes pour traiter les pathologies de la surface oculaire [193, 194]. Liu et al. ont comparé la teneur en facteur de croissance du plasma frais congelé et du produit de libération des plaquettes à celles du sérum et ont évalué leurs effets sur la prolifération, la migration et la différenciation des cellules de l’épithélium cornéen, dans un système in vitro [237]. Ils ont découvert que la teneur en facteur de croissance dans le produit de libération des plaquettes était plus élevée que dans le plasma ou le sérum, avec une meilleure prolifération cellulaire, mais que le sérum induisait une meilleure migration et une meilleure différenciation cellulaires en raison de sa teneur plus élevée en fibronectine et vitamines.
Il existe de nombreuses préparations différentes contenant des plaquettes utilisées pour des études cliniques, y compris un plasma riche en plaquettes, un plasma riche en facteurs de croissance et un lysat plaquettaire. Le mode de traitement de ces préparations diffère largement [193, 194, 237 - 241].
Dans une étude prospective, Alio et ses associés ont rapporté que l’utilisation d’un plasma riche en plaquettes 4 à 6 fois par jour chez 18 patients atteints de SSO provoquait une amélioration des symptômes chez 89 % et une diminution de la coloration cornéenne chez 72 % des patients après 1 mois [242]. Il a été observé que du plasma riche en facteurs, administré 4 fois par jour à 16 patients atteints de SSO était efficace pour la diminution des symptômes chez 75 % des patients après 3 mois de traitement [243]. Du lysat plaquettaire (30 %) appliqué 4 fois par jour a été efficace chez une série de 23 patients atteints de GVHD réfractaire, avec une amélioration de la coloration de la cornée par la fluorescéine chez 70 % des patients après 6 mois d’utilisation [244]. Un plasma riche en plaquettes améliore les symptômes et les signes de SSO après un kératomileusis in situ par laser (LASIK) [242]. Toutefois, la préparation est plus complexe et les effets positifs ainsi que les indications d’utilisation des produits dérivés des plaquettes par rapport au sérum dans la prise en charge du SSO n’ont pas été traités dans la littérature.
2.1.3. Autres agents
2.1.3.1. Mucolytiques.
Les mucolytiques constituent un groupe de substances qui dépolymérisent la mucine et incluent l’ambroxol (Mucosolvan® Boehringer Ingelheim, Ingelheim sur le Rhin, Allemagne) et la bromhexine qui sont utilisés dans la prise en charge des signalements d’affection des poumons se traduisant par une production excessive de mucus. Un essai clinique de taille réduite mené sur des sujets atteints du syndrome de Sjögren a démontré que l’ambroxol administré par voie orale réduisait les symptômes de sécheresse [245]. Il a été rapporté qu’un autre type de gouttes ophtalmiques mucolytiques, l’acétylcystéine, qui possède également des propriétés antioxydantes [246], est plus efficace pour la diminution des syndromes subjectifs du SSO que les larmes artificielles, mais n’a pas d’effet sur les signes objectifs [247]. En outre, les mucolytiques peuvent être utilisés pour le traitement palliatif de la kératite filamenteuse, qui est une complication potentielle du SSO [248].
2.1.3.2. Antagoniste du récepteur TRPV1.
Un canal à potentiel de récepteur transitoire vanilloïde de type 1 (TRPV1, transient receptor potential vanillin) a été observé dans le tissu présent au niveau de la surface oculaire. Il peut être activé par hypertonicité pour induire douleur et in?ammation [249, 250]. L’administration topique de SYL1001, un petit ARN interférent (ARNsi) ciblant TRPV1 (à une dose de 1,125 % une fois par jour), a entraîné une diminution significative des scores de symptômes chez des sujets atteints de SSO par rapport à un placebo [251]. L’inhibition sélective de la production du récepteur TRPV1 peut réduire les symptômes de sécheresse oculaire et pourrait constituer une nouvelle opportunité thérapeutique pour soulager la sécheresse oculaire, mais de nouvelles recherches seront nécessaires pour étudier cette hypothèse.
2.2. Approches par conservation des larmes
2.2.1. Occlusion des points lacrymaux
Le concept d’occlusion temporaire ou définitive de l’un ou des deux points lacrymaux consiste à conserver les larmes sur la surface oculaire en bloquant leur écoulement.
2.2.1.1. Indications et contre-indications.
Tout trouble qui s’améliorerait grâce à la rétention aqueuse sur la surface oculaire est une indication raisonnable d’occlusion unilatérale [252], ou bilatérale des points lacrymaux [253]. Ces indications comprennent le port de lentilles de contact [254, 255], la sécheresse oculaire consécutive à une intervention de chirurgie réfractive [256 - 258], l’ADDE consécutive à différentes maladies systémiques (y compris le syndrome de Sjögren, la GVHD, les maladies auto-immunes) [259, 260], la sécheresse oculaire associée à un TBUT rapide [252], les médicaments systémiques qui réduisent la production de film lacrymal, la kératoconjonctivite limbique supérieure [261], toute irrégularité de la cornée affectant la stabilité des larmes, la paralysie des paupières ou les anomalies de la fermeture des paupières et l’épithéliopathie toxique [262].
L’utilisation d’une occlusion des points lacrymaux en présence d’une inflammation de la surface oculaire est controversée, car théoriquement, l’occlusion de l’écoulement des larmes pourrait prolonger la présence de cytokines pro-in?ammatoires sur la surface oculaire. C’est pourquoi le traitement de l’inflammation avant l’occlusion est recommandé. Cependant, une étude récente a montré que l’occlusion des points lacrymaux chez 29 individus atteints de SSO modéré pendant 3 semaines induisait une diminution de la coloration de la cornée par la fluorescéine et des scores de symptômes, sans augmentation de la cytokine ni des concentrations de la métalloprotéase de la matrice MMP-9, ce qui soulève la question suivante : les concentrations de cytokines vont-elles nécessairement augmenter en cas d’occlusion des points lacrymaux pendant de courtes périodes d’utilisation ? [263].
2.2.1.2. Occlusion des points lacrymaux par des bouchons.
L’occlusion des points lacrymaux est le plus souvent entreprise à l’aide de bouchons lacrymaux. Le bouchon peut être situé au niveau de l’ouverture du point lacrymal ou plus profondément dans le canalicule. Alors qu’il est relativement simple de comprendre les raisons de l’utilisation de bouchons lacrymaux pour l’ADDE, leur utilisation pour la prise en charge de l’EDE reste controversée et les résultats sont équivoques en ce qui concerne leur efficacité dans l’amélioration de l’état des glandes de Meibomius et de l’instabilité de la couche lipidique [264 - 267].
2.2.1.2.1. Types de dispositifs.
Les bouchons lacrymaux se distinguent en dispositifs résorbables et dispositifs non résorbables.
Les dispositifs résorbables sont des inserts temporaires typiquement utilisés comme dispositifs « de test » pour déterminer l’efficacité de l’occlusion, avant qu’une occlusion définitive ne soit entreprise. Les bouchons à base de collagène, qui se résorbent en 1 à 16 semaines sont les plus couramment utilisés [253, 268, 269]. L’atélocollagène est une solution de collagène qui est extraite de tissu dermique animal, dont les télopeptides antigéniques fixés aux deux extrémités de la molécule de collagène sont éliminés par traitement par de la pepsine [270]. À des températures inférieures ou égales à 4 °C, l’atélocollagène se dissout dans une solution neutre de tampon phosphate. Si cette solution est injectée à travers le point lacrymal, elle se transforme en un gel de couleur blanche à la température du corps. Le bouchon d’atélocollagène injectable s’est révélé efficace dans différentes études [270 - 272]. Des bouchons de collagène succinylé [273] et d’hypromellose à 2 % [274], pourraient être des alternatives prometteuses pour une occlusion temporaire des points lacrymaux.
Les bouchons non-résorbables ou « permanents » sont souvent fabriqués à partir de silicone et existent sous différentes formes. Le bouchon de type Freeman est constitué d’une collerette de surface qui repose sur l’ouverture du point lacrymal, d’un corps allongé et d’une base plus large, alors que le bouchon de type Herrick est un bouchon en silicone en forme de cône qui se place dans le canalicule [275]. Certains bouchons en silicone possèdent un canal intérieur pour une occlusion partielle, ce qui permet un drainage limité. Le bouchon cylindrique SmartPlug™ est un bouchon intracanaliculaire constitué d’un polymère thermolabile qui change de taille et de forme après son insertion dans le point lacrymal. [276 - 279]. Le bouchon intracanaliculaire FORM FIT® (Oasis Medical, Glendora, Californie, États-Unis) est constitué d’un hydrogel injectable qui s’hydrate in situ pendant plus de 10 min, et se dilate pour épouser la forme du canalicule [280]. Ainsi, il n’est plus nécessaire de sélectionner un bouchon de la taille appropriée. Le bouchon est fourni sur un distributeur pré-chargé qui permet de l’insérer à partir d’une gaine de polyamide.
Outre ces dispositifs, certains types de colles à base de cyanoacrylate peuvent être utilisés pour une occlusion temporaire des points lacrymaux, avant de déterminer si une occlusion à plus long terme est justifiée [281, 282]. Pour une occlusion définitive, il existe différentes options chirurgicales. Elles sont décrites dans la section 2.2.1.3.
2.2.1.2.2. Complications.
La complication la plus fréquente de l’occlusion des points lacrymaux est une extrusion spontanée du bouchon [265, 283 - 286], qui peut survenir dans 60 % des cas au maximum [287 - 289]. Les autres complications signalées comprennent une infection [290 - 292], une migration canaliculaire du bouchon [286, 290], un botriomycome, un élargissement du point lacrymal [286], et plus rarement, des tumeurs [293]. Les infections (comme la kératite, la conjonctivite, la canaliculite ou la dacryocystite) se produisent plus souvent dans le cas des dispositifs intracanaliculaires [291, 294]. Les autres complications moins graves, fréquemment dues à la présence mécanique du dispositif comprennent la conjonctivite, l’hémorragie sous-conjonctivale, le chémosis, l’épiphora, l’érythème ponctué, la gêne et la sensation de corps étranger [294].
2.2.1.3. Occlusion chirurgicale des points lacrymaux.
La fermeture chirurgicale définitive du point lacrymal est généralement réservée aux patients incapables de conserver ou de tolérer les bouchons lacrymaux. Il existe différentes techniques chirurgicales [281], y compris la cautérisation thermique totale ou partielle [295 - 298], l’occlusion des points lacrymaux avec un volet conjonctival [299] ou une greffe [300], la suture des bouchons lacrymaux [301], la destruction totale (extirpation) du canalicule [302] et la ligature canaliculaire [303]. Les méthodes thermiques comprennent la cautérisation, la diathermie et l’utilisation d’un laser de type Argon. Ces techniques peuvent être appliquées profondément à l’intérieur du canalicule ou superficiellement sur la partie externe du point lacrymal [259, 297, 298]. Actuellement, la cautérisation thermique à main levée est la méthode la plus utilisée en pratique clinique.
Il n’existe pour l’instant pas d’études de niveau 1 et seulement un nombre limité de rapports de niveau 2 concernant l’efficacité de la fermeture chirurgicale des points lacrymaux pour traiter le SSO. Des séries comparatives de cas ont démontré que la fermeture chirurgicale définitive des points lacrymaux par cautérisation améliorait significativement les symptômes, les scores de Schirmer, la coloration de la cornée par la fluorescéine, la coloration au rose Bengale et le TBUT chez des patients atteints de GVHD et de syndrome de Stevens-Johnson [259, 304].
Un nombre très restreint de complications a été rapporté avec la cautérisation. L’épiphora est un problème potentiel si les points lacrymaux supérieurs et inférieurs sont totalement et définitivement fermés. Pour éviter cela, on peut effectuer une occlusion partielle par cautérisation thermique. Chez les patients atteints de syndrome de Sjögren, cette technique d’occlusion partielle a entraîné une amélioration des symptômes, du TBUT, de la coloration de la conjonctive et de la coloration de la cornée par la fluorescéine [298]. On peut effectuer une recanalisation, selon la technique utilisée et la réaction inflammatoire qui a lieu. Dans ces cas, il est nécessaire de répéter la procédure pour fermer totalement le point lacrymal [297]. Il semble que les techniques impliquant une cautérisation superficielle aient un taux plus élevé de recanalisation [305] et que des procédures chirurgicales plus en profondeur puissent en augmenter le taux de succès [296].
2.2.1.4. Récapitulatif de l’occlusion des points lacrymaux.
L’occlusion des points lacrymaux est parfois le mieux réussie lorsqu’elle est combinée à d’autres traitements du SSO [306]. Un examen systématique de l’occlusion des points lacrymaux pour le SSO a été mené par Ervin et al. Il comprenait 7 études portant sur 305 sujets [307]. La conclusion des auteurs était la suivante : même si les bouchons lacrymaux conduisaient à une amélioration des symptômes et des résultats cliniques par rapport aux mesures effectuées à l’entrée dans l’étude, très peu d’études ont démontré un bénéfice des bouchons lacrymaux par rapport à une intervention de comparaison. En outre, ces auteurs ont déclaré que même si les preuves sont très limitées, les données suggèrent que les bouchons en silicone peuvent permettre un soulagement des symptômes dans les cas de sécheresse oculaire grave et que des bouchons temporaires de collagène semblent aussi efficaces que des bouchons en silicone, à court terme [307].
Jusqu’à présent, il n’existe pas d’étude de niveau 1 à grande échelle permettant de conclure que l’occlusion des points lacrymaux, quelle que soit sa forme, est efficace pour la prise en charge du SSO. Malgré tout, 14 études justificatives de niveau 2 figurent dans le Tableau 4 [252, 257, 263, 270, 272, 274, 283, 308 - 313].
2.2.2. Lunettes à chambre humide et humidificateurs
Les lunettes à chambre humide sont des lunettes conçues spécialement pour ralentir l’évaporation des larmes, en fournissant un environnement humide et en minimisant le flux d’air au niveau de la surface oculaire. Un grand nombre de ces dispositifs sont disponibles. Alors que l’efficacité clinique des lunettes à chambre humide a été indiquée dans des rapports de cas [314, 315], jusqu’à présent aucune étude de niveau élevé de preuves n’a examiné la valeur thérapeutique de ces dispositifs, mais il semble qu’elles puissent être un complément bénéfique au traitement prescrit, en particulier dans des environnements difficiles [316].
Des dispositifs d’humidification placés à certains endroits ont également été proposés pour améliorer l’humidité ou la qualité locale de l’air. Cependant, une seule étude contrôlée était jusqu’à présent en faveur de leur efficacité dans la prise en charge de la sécheresse oculaire [317].
2.3. Approches par stimulation lacrymale
Plusieurs agents topiques pharmacologiques stimulant la sécrétion aqueuse, de mucine et/ou de lipides sont disponibles dans le commerce sur certains marchés ou en cours de développement.
2.3.1. Sécrétagogues topiques
2.3.1.1. Sécrétagogues aqueux.
Le tétrasodium de diquafosol (Diquas® ; Santen, Osaka, Japon) est autorisé comme solution ophtalmique à une concentration de 3 % au Japon et en Corée du Sud pour le traitement de la sécheresse oculaire. Il s’agit d’un agoniste du récepteur purinergique P2Y2 qui stimule la sécrétion d’eau et de mucine par les cellules épithéliales de la conjonctive et les cellules caliciformes, ce qui améliore la stabilité du film lacrymal dans les cas de sécheresse oculaire [14, 318, 319]. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont démontré que l’application de diquafosol topique améliore significativement des marqueurs objectifs du SSO, tels que la coloration de la cornée et de la conjonctive par la fluorescéine et dans certaines études, le TBUT et les scores de Schirmer [38, 320, 321]. Le diquafosol a une utilité potentielle dans différentes affections spécifiques de sécheresse oculaire, comme le syndrome de Sjögren [322], l’ADDE [323], la sécheresse oculaire à court TBUT [324], le DGM [325], la sécheresse oculaire consécutive à un LASIK [326] et la chirurgie de la cataracte [327], ainsi que chez les porteurs de lentilles de contact [325]. Récemment, Byun et al. ont démontré que le diquafosol est efficace pour favoriser la cicatrisation de l’épithélium cornéen et que cet effet pourrait résulter d’une prolifération cellulaire stimulée par une kinase régulée par le récepteur du facteur de croissance épidermique/des signaux extracellulaires et de la migration via le récepteur de P2Y2 par l’intermédiaire d’une augmentation du calcium intracellulaire [328]. Dans des études menées aux États-Unis, le tétrasodium de diquafosol à 2 % ne remplissait pas les critères d’évaluation primaires ni secondaires et n’a pas obtenu l’autorisation de la FDA [329].
La lacritine est une glycoprotéine qui possède une activité prosécrétoire dans la glande lacrymale et une activité mitogénique au niveau de l’épithélium cornéen. Elle est réduite dans les larmes des patients atteints de syndrome de Sjögren [330] et d’autres formes de sécheresse oculaire [128]. La lacritine administrée par voie topique possède un potentiel thérapeutique pour le traitement de l’ADDE [331].
2.3.1.2. Sécrétagogues de mucines.
Il existe de nombreux médicaments ciblant spécifiquement la déficience en mucines dans le SSO, notamment le tétrasodium de diquafosol (se reporter à la section 2.3.1.1).
La suspension ophtalmique de rébamipide (Mucosa® ; Otsuka Pharmaceutical, Chiyoda, Japon) est désormais autorisée au Japon pour le traitement de la sécheresse oculaire. Il s’agit d’un sécrétagogue de mucine qui favorise la production de glycoprotéines de type mucines dans les cellules épithéliales humaines de la cornée, augmentant les niveaux d’expression de MUC1, MUC4 et MUC16 par le biais de signaux impliqués dans l’activation du récepteur du facteur de croissance épidermique [14, 332]. Dans une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, 154 patients au total ont reçu du rébamipide à 2 % quatre fois par jour pendant 52 semaines [333]. La coloration de la cornée par le vert de lissamine, la coloration de la cornée par la fluorescéine, le TBUT et les symptômes subjectifs se sont améliorés significativement lors de la semaine 2, par rapport à l’entrée dans l’étude, et d’autres améliorations ont été observées à chaque visite jusqu’à la semaine 52. Le rébamipide topique est également potentiellement efficace pour le traitement d’autres pathologies de la surface oculaire telles que la sécheresse oculaire avec TBUT raccourci [334], l’épithéliopathie de la conjonctive palpébrale. [335] et la lésion oculaire par des substances alcalines [336, 337]. Le rébamipide s’est également révélé efficace pour l’amélioration de l’aspect de la surface oculaire et la qualité optique chez des patients souffrant de sécheresse oculaire subissant une chirurgie réfractive [338]. Même s’il est autorisé au Japon, les essais de phase III du rébamipide réalisés aux États-Unis n’ont pas fourni les données nécessaires pour une approbation par la FDA [329].
La galectine-3, un membre de la famille des lectines, est une protéine qui fixe des glucides et contrôle de multiples processus biologiques au sein de l’épithélium de la surface oculaire. Il a été démontré que les individus atteints de SSO présentent une concentration plus élevée de protéine galectine-3 dans leurs larmes que les individus en bonne santé. Il a été conclu que la libération de galectine-3 dans les larmes était associée à la formation de lésions épithéliales [339]. Le dipeptide dérivé de l’extrait placentaire (JBP485), un dipeptide qui stimule la production de galectine-3, favorise l’expression et la sécrétion de la mucine 5AC (MUC5AC) qui forme un gel dans l’épithélium conjonctival de lapin [340]. Il a également été mis en évidence que le JBP485 induisait une augmentation de l’expression des mucines liées à la membrane (MUC1/4/16) dans l’épithélium cornéen de lapin. Le JBP485 a induit la sécrétion lacrymale dans le modèle de lapin et a conduit à une réduction des lésions de l’épithélium cornéen dans un modèle murin de sécheresse oculaire. Par conséquent, le JBP485 a favorisé à la fois la sécrétion de mucines et de larmes aqueuses dans les modèles animaux [340].
Le mycophénolate mofétil (MMF) est un inhibiteur des lymphocytes couramment utilisé pour le traitement des maladies auto-immunes et le rejet de greffe. Il a été rapporté qu’une concentration faible de MMF pouvait favoriser la prolifération des cellules caliciformes humaines de la conjonctive et augmenter la production d’ARN messager (ARNm) de MUC5AC in vitro [341], mais des études cliniques sont encore à entreprendre.
L’eupatiline est un type de flavoïde. Elle possède de puissants effets sur l’induction de la sécrétion des mucines dans les cellules conjonctivales, à la fois dans des études in vitro et in vivo, ce qui suggère qu’elle pourrait avoir le potentiel d’un futur traitement pour le SSO [342, 343].
Les peptides en trèfle sont des produits sécrétoires des cellules sécrétant les mucines. Il a été noté que les concentrations du peptide 3 de la famille des peptides en trèfle (Trefoil factor family 3, TFF3) sont élevées dans les larmes des patients atteints de SSO. Dans une étude in vitro, il a été démontré que certaines cytokines pro-inflammatoires, mais pas l’hyperosmolarité, induisaient également la production de TFF3, suggérant que le TFF3 pourrait être une cible potentielle pour le traitement du SSO [344, 345].
Le NGF régule la croissance, la prolifération et l’entretien de certains neurones. Dans une étude in vitro, il a été démontré que le NGF stimule la différenciation des cellules épithéliales conjonctivales et la production de mucine [346].
2.3.2. Stimulation des lipides
Le facteur de croissance de type insulinique 1 (Insulin-like growth factor 1, IGF-1) possède des effets de stimulation des lipides sur les cellules des glandes de Meibomius in vitro [347]. De nombreuses études réalisées en laboratoire ont montré que les androgènes induisent une régulation à la hausse des gènes impliqués dans les voies métaboliques des lipides et une régulation à la baisse des gènes liés à la kératinisation dans les cellules épithéliales humaines des glandes de Meibomius [348 - 351]. Les résultats de l’essai clinique de phase 2 montrent que le traitement des patients atteints de DGM par la testostérone topique augmente la qualité des sécrétions des glandes de Meibomius et diminue la gêne oculaire [352]. Des essais cliniques supplémentaires pour le traitement du DGM par la testostérone topique sont en cours en Europe.
De plus amples détails sur l’impact des androgènes et de l’IGF-1 sont présents dans le rapport Sexe, genre et hormones (Sex, Gender and Hormones) du DEWS II de la TFOS [353].
2.3.3. Sécrétagogues oraux
Deux agonistes cholinergiques administrés par voie orale, la pilocarpine et la céviméline, sont disponibles dans le commerce pour le traitement du SSO associé au syndrome de Sjögren. Les personnes atteintes du syndrome de Sjögren possèdent des anticorps qui se fixent aux récepteurs muscariniques de l’acétylcholine dans les glandes exocrines. La pilocarpine et la céviméline sont des agonistes des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (parasympathomimétiques) destinés à contrer cet effet.
Les personnes atteintes du syndrome de Sjögren traitées par pilocarpine orale pendant 12 semaines ont ressenti un effet bénéfique sur les symptômes et expérimenté une réduction de la coloration au rose Bengale, mais il n’y a pas eu de confirmation d’une augmentation de la production de larmes [354]. D’autres études ont montré une amélioration des symptômes, de la coloration de la cornée par la fluorescéine, de la coloration au rose Bengale, de la densité des cellules caliciformes et du TBUT, mais une fois encore le test de Schirmer n’a pas mis en évidence d’amélioration de la production lacrymale [355, 356]. Toutefois, la pilocarpine administrée par voie orale a permis d’augmenter la hauteur du ménisque lacrymal (tear meniscus height, TMH) chez des personnes atteintes du syndrome de Sjögren [357]. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté pour ce médicament était une sudation excessive, qui peut concerner jusqu’à 25 % des patients [358].
Petrone et al. ont évalué la sécurité d’emploi et l’efficacité de 2 doses de céviméline pour le traitement de la xérostomie et la sécheresse oculaire chez les patients atteints du syndrome de Sjögren au cours d’une étude randomisée, en double insu, contre placebo, de 12 semaines [359]. Les patients prenant de la céviméline trois fois par jour présentent des améliorations significatives de l’évaluation subjective de leur sécheresse oculaire, de leur bouche sèche et une augmentation des débits salivaire et lacrymal [359]. Les céphalées, l’augmentation de la sudation, les douleurs abdominales et les nausées sont parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés [359, 360].
L’ef?cacité des sécrétagogues oraux pour le traitement de la sécheresse orale semble supérieure à l’efficacité pour la sécheresse oculaire [361, 362]. Il a été observé que les patients atteints du syndrome de Sjögren avaient une probabilité plus élevée à long terme de continuer la céviméline que la pilocarpine en raison du nombre plus limité d’effets indésirables avec la céviméline. L’échec thérapeutique d’un sécrétagogue ne prédit pas des résultats similaires pour l’autre, car les utilisateurs du second traitement ont une plus forte probabilité de le poursuivre à long terme [358].
2.3.4. Neurostimulation nasale
La neuromodulation est une stratégie thérapeutique impliquant une interface directe avec le système nerveux par l’intermédiaire de méthodologies électriques, électromagnétiques, chimiques ou optogénétiques [363, 364]. L’objectif est une activation, une inhibition, une modification à long terme et/ou une régulation de l’influx nerveux pour corriger le dysfonctionnement d’un organe ou d’un tissu et la prise en charge des symptômes de la maladie. Le réflexe naso-lacrymal régule à la hausse la production de larmes après une stimulation chimique ou mécanique des muqueuses nasales [365, 366]. L’arc réflexe naso-lacrymal commence dans les nerfs sensoriels tapissant la cavité nasale (le bras afférent) et se termine avec l’innervation parasympathique des tissus cibles clés qui contribuent à la production de larmes (le bras efférent) [367]. Dans une étude prospective cas-témoins, menée sur des patients ayant une production lacrymale normale, il a été montré que l’anesthésie des muqueuses nasales réduisait le larmoiement basal de 34 % par rapport aux témoins utilisant une solution saline [368].
Un neurostimulateur de larmes intranasal a été mis au point pour induire une production normale de larmes par le biais d’une stimulation du réflexe naso-lacrymal. Ce dispositif est constitué d’une unité stimulatrice manuelle équipée d’une extrémité jetable double d’hydrogel et d’un chargeur externe. Le neurostimulateur de larmes intranasal permet l’auto-délivrance de minuscules courants électriques vers le nerf ethmoïde antérieur, ce qui stimule la production immédiate de larmes naturelles chez les patients atteints de SSO [366]. Quarante sujets atteints de SSO léger à grave ont utilisé un prototype de neurostimulateur de larmes intranasal dans une étude pilote, non randomisée, en ouvert, à un seul bras, de 180 jours [369]. Les sujets ont reçu la consigne d’effectuer une stimulation par le dispositif 2 fois par jour ou davantage, selon leurs besoins. Lors du jour 180, la stimulation par le dispositif a augmenté les scores moyens de Schirmer par rapport aux scores de production lacrymale basale sans stimulation. À la fin de la période de suivi, la coloration conjonctivale moyenne et les scores de symptômes étaient significativement réduits par rapport à l’entrée dans l’étude. Les résultats préliminaires ont également montré un effet positif du neurostimulateur sur la fonction des cellules caliciformes [370].
Le neurostimulateur de larmes intranasal TrueTear™ (Allergan, Parkway Parsippany, New Jersey, États-Unis) a récemment été autorisé par la FDA avec une indication approuvée pour fournir une augmentation temporaire de la production lacrymale au cours d’une neurostimulation chez des patients adultes. De nombreuses autres études sont en cours et les résultats sont en attente de publication [371, 372].
2.3.5. Méthodes variées de stimulation des larmes
Différentes nouvelles méthodes de stimulation de la production de larmes ont été rapportées. Parmi celles-ci figure la respiration abdominale pendant 3 min, avec laquelle on a constaté une augmentation du volume du ménisque lacrymal chez les femmes en bonne santé [373].
Les thermorécepteurs cornéens sensibles au froid sont activés par le dessèchement de la surface oculaire et la stimulation de ces récepteurs pourrait augmenter la production de larmes [374, 375]. L’existence d’un canal à cations à potentiel de réception transitoire, de la sous-famille M, le membre 8 (TRPM8) sur les terminaisons nerveuses des thermorécepteurs sensibles au froid sur la cornée est conforme à la découverte selon laquelle leur stimulation par du menthol et des températures fraîches pourrait augmenter la production de larmes [376, 377]. Enfin, la caféine, la substance psychoactive probablement la plus consommée, semble stimuler la sécrétion des larmes chez les sujets sains qui ne souffrent pas de sécheresse oculaire [378].
3. Traitements pour les anomalies des paupières reviens
3.1. Blépharite antérieure
3.1.1. Hygiène des paupières
Une hygiène appropriée des paupières est importante pour la prise en charge de différentes pathologies de la paupière qui se traduisent par une sécheresse oculaire (en particulier une blépharite). Si elle est suivie de façon appropriée, elle peut réduire les produits dérivés lipidiques et les bactéries lipolytiques associés à ces pathologies [379 - 385]. Le frottement des paupières à l’aide d’une dilution légère de shampooing pour bébé appliquée à l’aide d’un écouvillon ou d’un coton-tige est le traitement le plus largement reconnu [382, 386, 387]. Une étude récente de niveau 1 a démontré l’efficacité des cotons-tiges pour retirer les croûtes dues à une blépharite antérieure à la fois avec un nettoyant commercial pour paupière et du shampooing pour bébé dilué [388]. Cependant, par rapport au shampooing pour bébé, le nettoyant spécial pour paupières a montré une diminution des surfaces oculaires occupées par le MMP-9, une amélioration de la qualité de la couche épidémique et une meilleure tolérance. En outre, il a été indiqué que le shampooing pour bébé était associé à une diminution des surfaces occupées par la MUC5AC, ce qui suggère qu’il pourrait avoir un effet indésirable sur la fonction des cellules caliciformes [388]. De préférence à l’utilisation du shampooing pour bébé, il existe désormais une large variété de produits de nettoyage spécifiques des paupières, basés sur des mécanismes de transport, notamment des tampons, de la mousse, des solutions et des lingettes. Leur prescription individuelle dépasse le cadre de cette analyse.
On peut lire dans le rapport du groupe de travail de la TFOS consacré au DGM que « l’hygiène des paupières est largement considérée comme le principal traitement efficace pour le DGM et la blépharite » [389]. Toutefois, l’observance des recommandations concernant l’hygiène des paupières est généralement faible. Une étude transversale récente portant sur 207 sujets à qui étaient prescrites des procédures d’hygiène des paupières (compresses chaudes quotidiennes et frottement des paupières) a montré que seuls 55 % des patients suivaient cette prescription après 6 semaines d’utilisation [390].
En dépit du fait que différentes organisations professionnelles suggèrent des façons de nettoyer les paupières, jusqu’à présent il n’existe aucune directive reconnue internationalement pour le nettoyage des paupières. Il manque des preuves validées par des pairs pour ce type de conseils, ce qui suggère qu’il serait intéressant d’approfondir ce domaine. Il est nécessaire de procéder avec précaution lors du nettoyage des paupières recouvertes de maquillage, afin d’éviter une contamination de la surface oculaire par celui-ci [391 - 393].
Le Tableau 5 présente les études de niveau 2 liées aux méthodes de nettoyage des paupières et leurs conséquences sur la blépharite ou la sécheresse oculaire (les combinaisons avec d’autres traitements pharmacologiques ne sont pas indiquées) [386, 387, 394 - 400].
3.1.1.1. Surcolonisation bactérienne
3.1.1.1.1. Antibiotiques topiques.
L’hygiène des paupières destinée à réduire la charge bactérienne du bord des paupières est couramment entreprise dans la prise en charge du SSO associé à la blépharite [401]. Toutefois, y parvenir en prescrivant des gouttes d’antibiotiques topiques ou une pommade (comme l’acide fusidique) seule n’est pas fréquemment recommandé à long terme, mais est prescrit par certains praticiens [402]. Une faible dose d’antibiotique topique a été recommandée dans les rapports fondés sur des consensus [403]. Une étude récente de niveau 2 a démontré qu’une pommade à base d’ofloxacine était efficace dans la prise en charge des patients atteints de DGM obstructif. L’azithromycine topique (un antibiotique macrolide) a été utilisée pour la prise en charge du SSO, mais elle semble avoir seulement une action anti-inflammatoire plutôt que la réduction simple de la flore bactérienne des paupières (se reporter à la Section 4.5). D’autres études de niveau 1 seront nécessaires pour examiner le potentiel de prescription des antibiotiques topiques seuls pour la prise en charge du SSO.
3.1.1.2. Infestation par le Demodex.
L’infestation par le Demodex est un facteur de causalité de nombreux cas de blépharite inguérissable et est souvent associée à des symptômes de sécheresse oculaire [404], même s’il n’existe actuellement aucune preuve d’association directe avec le développement d’un DGM [389]. Traditionnellement, le traitement du Demodex oculaire comprenait une large variété de produits dont la plupart ne présentaient pas de niveau élevé de preuve d’efficacité. Parmi ceux-ci figurent le gel de métronidazole à 2 % [405, 406], la pommade à l’oxyde de mercure à 1 % [407] et le gel de pilocarpine à 4 % [408]. Plus récemment, une prise en charge appropriée a été observée avec l’utilisation de produits topiques contenant de l’huile d’arbre à thé ou de l’ivermectine orale, comme le montrent les résultats indiqués dans le Tableau 6 [409 - 415].
3.1.1.2.1. Huile d’arbre à thé.
L’huile d’arbre à thé (tea tree oil, TTO) est une huile essentielle naturelle obtenue à partir de feuilles de Melaleuca alternifolia passées à la vapeur (provenant d’un arbre à feuilles étroites du genre Melaleuca ou arbre à thé, originaire d’Australie) qui possède des propriétés antimicrobiennes, anti-in?ammatoires, antifongiques et antivirales [416] et qui est toxique pour le Demodex [417]. Dans une étude clinique de niveau 2, un frottement des paupières hebdomadaire avec de la TTO à 50 % accompagné d’un frottement des paupières quotidien avec un shampooing à l’arbre à thé étaient plus efficaces pour éradiquer le Demodex oculaire qu’un frottement quotidien des paupières avec une concentration de 50 % de shampooing pour bébé [417]. Toutefois, la TTO peut être toxique pour l’œil et provoque des picotements et une irritation dans les yeux si elle est utilisée sous forme pure. Le composant actif de la TTO est le terpinène-4-ol [418, 419] et des lingettes avec une nouvelle formule sont désormais disponibles dans le commerce, équivalant à 25 % de TTO pure. Elles réduisent le risque de toxicité au niveau de la surface oculaire par rapport à l’utilisation de concentrations plus élevées de TTO. Plusieurs études ont montré une diminution considérable du nombre de Demodex sur les cils après un traitement par la TTO [409, 410, 413, 414, 417].
Il existe actuellement des informations très limitées en relation avec l’impact positif de la TTO sur les symptômes et les signes de la sécheresse oculaire [420]. De nouvelles études seront nécessaires dans ce domaine.
3.1.1.2.2. Ivermectine.
L’ivermectine est un médicament antiparasitaire à large spectre utilisé principalement pour traiter la strongyloïdose et contrôler l’onchocercose. Il s’agit d’un médicament à dose unique, peu coûteux, très bien toléré par les patients. Il a été démontré qu’une dose d’ivermectine réduisait significativement le nombre de Demodex retrouvés à côté des cils des patients atteints de blépharite [411, 412]. Les performances ont été améliorées en combinant l’utilisation d’ivermectine et de métronidazole [415] ou de crème à la perméthrine [421]. D’autres études seront nécessaires pour confirmer le rôle de l’ivermectine pour le traitement des symptômes et des signes du SSO.
3.2. Dysfonctionnement des glandes de Meibomius
La définition de 2011 du DGM dans le groupe de travail de la TFOS consacré au DGM a souligné l’importance de l’obstruction des canaux terminaux dans le DGM [2], qui a encouragé l’utilisation de traitements pour supprimer l’obstruction du canal terminal et du système canalaire dans les glandes de Meibomius. Par conséquent, les traitements traditionnels occupent une place significative dans la prise en charge du DGM, par exemple les lubrifiants oculaires, l’hygiène des paupières et les compresses chaudes.
3.2.1. Lubrifiants oculaires
Comme le DGM provoque une diminution de l’épaisseur de la couche lipidique, il peut être avantageux de remplacer les lipides par des gouttes ophtalmiques de lubrifiant oculaire ou un pulvérisateur contenant des lipides. De nombreuses études indiquent une amélioration des signes et des symptômes avec l’utilisation de gouttes à base de lipides pour la sécheresse oculaire (Tableau 7) [65, 141, 142, 157, 182, 422 - 427]. Une étude de niveau 1 a confirmé l’augmentation de l’épaisseur de la couche lipidique et du NIBUT dans les yeux normaux traités à l’aide d’un pulvérisateur liposomial [178]. Pour améliorer la performance potentielle des gouttes à base de lipides, des concepts de nanotechnologie ont été incorporés aux gouttes ophtalmiques contenant une émulsion lipidique [147, 428].
3.2.2. Compresses chaudes
En dépit de l’efficacité prouvée des compresses chaudes dans de nombreuses études cliniques, peu de gens observent cette prescription en raison du temps nécessaire et de la difficulté à maintenir la température de la compresse pendant suffisamment longtemps [389, 390, 429 - 432]. Pour prolonger cette durée, on peut utiliser un gant de toilette pour envelopper plusieurs linges l’un autour de l’autre et former ainsi un fagot [433].
La capacité de la chaleur provenant d’une compresse chaude à ramollir ou liquéfier les sécrétions dans des glandes obstruées dans le cas du DGM est étayée par des preuves de niveaux 2 et 3 [433 - 436]. La température et le temps nécessaires pour faire fondre les matériaux qui obstruent le canal excrétoire dans la glande de Meibomius n’ont pas été définitivement établis. Des preuves préliminaires provenant de plusieurs études indiquent une plage de points de fusion (32 à 45 °C) pour le contenu des glandes de Meibomius, ce qui reflète en partie le fait que le meibium est un mélange lipidique complexe [434, 435, 437 - 439]. Les matériaux présents dans les glandes de Meibomius qui provoquent une obstruction grave ont un point de fusion plus élevé que les matériaux présents dans des glandes moins obstruées [434, 437, 440]. Des preuves de niveaux 2 et 3 suggèrent qu’une élévation de la température de la glande de Meibomius ≥ 40 °C est probablement nécessaire pour un chauffage optimal lors du traitement par compresse [433, 437, 441]. La recommandation de 40 °C fait référence à la température de la conjonctive palpébrale et de la glande et non à la température au niveau de la surface de contact du dispositif de traitement ou à la température de la peau sur la partie externe des paupières.
Arita et ses collègues ont évalué l’impact de 5 dispositifs de chauffage des paupières disponibles dans le commerce chez 10 sujets atteints de DGM et 10 témoins pendant une période de 2 à 4 semaines [442]. Les 5 dispositifs consistaient en 2 méthodes sèches (non humides) et 3 méthodes humides. Une application unique de l’ensemble des 5 dispositifs a amélioré les scores des symptômes, le TBUT et augmenté les températures de la surface oculaire, mais seulement jusqu’à 30 minutes. Les dispositifs humides ont conduit à une « humidité » de la surface de la peau de la paupière, résultant en une évaporation par refroidissement qui tendait à limiter les effets bénéfiques du réchauffement des paupières. Leurs résultats ont montré qu’un réchauffement répété avec un dispositif non humide améliorait la fonction du film lacrymal chez les individus en bonne santé et pouvait avoir des effets bénéfiques à la fois sur le film lacrymal et la fonction des glandes de Meibomius chez les patients atteints de DGM. Ils ont conclu que le réchauffement répété à l’aide d’un dispositif non humide pendant 2 ou 4 semaines était nécessaire pour atteindre une amélioration stable chez les personnes en bonne santé et les personnes atteintes de DGM respectivement [442].
Une étude prospective, randomisée, de l’œil controlatéral, a recommandé d’appliquer des compresses chaudes, chauffées à 45 °C, sur le bord externe des paupières pendant au moins 5 min. Il est nécessaire qu’il y ait un contact optimal entre la compresse et la paupière. Les compresses doivent être remplacées toutes les 2 min afin de garantir le maintien de la température [443]. Plusieurs études préliminaires réalisées sur des participants ne souffrant pas de sécheresse oculaire ont étudié l’effet de différentes compresses chaudes sur la température de la paupière [433, 444]. Toutes les compresses ont entraîné une augmentation de la température au niveau de la surface conjonctivale du rabat inférieur et aucune n’a lésé les paupières. Cependant, seule l’application multicouche continue d’un assemblage de serviettes chaudes réchauffées au four à micro-ondes a réussi à maintenir une température de 40 °C sur la surface conjonctivale de la paupière inférieure [433]. L’étude a conclu qu’une surface humide améliorait la transmission de la chaleur à travers la paupière et pouvait être utilisée à la place de traitements à sec [433]. Il faut prendre soin de ne pas chauffer la peau de la paupière à plus de 45 °C pour éviter une lésion thermique [445, 446]. Heureusement, la réponse par la douleur chez l’individu est une protection efficace contre les lésions thermiques importantes de la peau de la paupière, car les patients ne toléreront pas un gant de toilette excessivement chaud [447].
Le réchauffement de la cornée d’environ 36 °C à 39,4 °C après environ 8 min peut éventuellement poser un problème [448]. Si l’œil est frotté alors que la température de la cornée est élevée, une déformation de la cornée et une vision floue peuvent survenir [449]. Il a été jugé nécessaire de fournir aux patients des instructions sur la façon optimale d’effectuer la procédure en raison des risques d’un massage oculaire alors que la cornée se trouve à température élevée [448, 450].
Une étude portant sur des sujets atteints de DGM a montré que 12 semaines de traitement par réchauffement des paupières entraînaient une amélioration thérapeutique, avec une réduction de l’activité excessive de la phospholipase présente à la surface de l’œil (qui est préjudiciable à la stabilité du film lacrymal) [451].
Outre les compresses faites maison, il existe différents dispositifs désormais disponibles dans le commerce pour la prise en charge des anomalies de la paupière, permettant d’augmenter la température de celle-ci pendant une durée plus longue [431, 432].
3.2.2.1. Blephasteam.
Blephasteam® (Thea Pharmaceuticals, Newcastle-under-Lyme, Royaume-Uni) ressemble à des lunettes de natation et se branche sur une prise électrique pour fournir une chaleur latente, sans pression sur les paupières. Un insert humidifié est placé dans chaque chambre hermétique étanche pour fournir un environnement chaud avec une humidité élevée sur chaque œil. Une étude préliminaire réalisée sur des sujets en bonne santé a montré que ce dispositif augmentait la température des paupières [433], et une étude menée sur des patients souffrant de sécheresse oculaire a rapporté que l’évaporation du film lacrymal était réduite de 32 % immédiatement après le traitement [452]. Deux études randomisées, contrôlées, à l’insu de l’investigateur, ont démontré une efficacité supérieure du Blephasteam® par rapport à un traitement utilisant des serviettes chaudes [429, 453] et dans une étude croisée, randomisée, à l’insu de l’investigateur, menée sur des volontaires en bonne santé, le Blephasteam® réchauffait la paupière inférieure durant une période significativement plus longue que les compresses chaudes [453]. L’acuité visuelle a également augmenté de manière significative après utilisation de Blephasteam® [453]. Deux études prospectives, non randomisées, ont démontré une amélioration des symptômes chez les patients atteints de DGM [430, 454] et une augmentation du TBUT. Une diminution du diamètre et de la surface acinaires a également été observée chez des individus insensibles au traitement par compresse [430].
3.2.2.2. MGDRx EyeBag®.
Le MGDRx EyeBag® (The EyeBag Company, Yorkshire de l’Ouest, Royaume-Uni) est une compresse chaude réutilisable, constituée d’un coton et d’un sac en soie contenant des graines de lin, que l’on fait chauffer dans le four à micro-ondes pendant 30 s. Des études réalisées sur des yeux sains ont montré que le MGDRx EyeBag® atteint des températures oculaires plus élevées que tout autre masque chauffant [455] et maintient également la chaleur plus longtemps qu’un simple gant de toilette chauffé à la fois dans des études in vitro et in vivo [431, 432]. Une étude controlatérale, randomisée, à l’insu de l’investigateur, a rapporté une amélioration des symptômes après l’utilisation du MGDRx EyeBag® deux fois par jour pendant deux semaines [456]. Les bénéfices ont perduré jusqu’à 6 mois avec des sessions occasionnelles de reprise du traitement apportant un confort supplémentaire.
3.2.2.3. Masque EyeGiene®.
Le masque EyeGiene® (Eyedetec Medical, Danville, Californie, États-Unis) utilise des unités de chauffage jetables activées par la pression [455]. Une étude randomisée, contrôlée, à l’insu de l’examinateur, a montré que le masque EyeGiene® avait une efficacité similaire à celle d’une serviette chaude, mais une efficacité inférieure à celle du Blephasteam® [429] ou égale à celle de l’augmentation de la température oculaire grâce à un masque oculaire à base de graines de lin [457].
3.2.2.4. Dispositif de compression de chaleur à infrarouge.
Le dispositif de compression de chaleur à infrarouge est constitué d’un masque oculaire avec deux pièces rigides qui se placent au-dessus des yeux. Chaque pièce comporte 19 diodes électroluminescentes, émettant des radiations proches de l’infrarouge de 850 à 1 050 nm, avec un pic à 940 nm. Le dispositif de compression de chaleur à infrarouge a été utilisé pour traiter 37 sujets présentant un DGM obstructif, au cours d’une série d’études de cas prospectives non comparatives pendant 5 min, deux fois par jour, durant 2 semaines avec les paupières fermées. Les scores totaux de symptômes subjectifs ont augmenté et il y a eu une amélioration significative des taux d’évaporation des larmes au cours d’un clignement forcé, de la coloration par fluorescéine et au rose Bengale et du score d’obstruction des orifices des glandes de Meibomius [458].
3.2.3. Traitements physiques
L’objectif de la mise en place d’un traitement physique au niveau des glandes de Meibomius est d’améliorer et/ou de restaurer la fonction des glandes en réduisant ou en faisant disparaître l’obstruction canalaire, ce qui permet aux glandes d’être à nouveau fonctionnelles [459]. L’expression physique de l’amélioration thérapeutique des matériaux qui obstruent le canal ne doit pas être confondue avec l’expression diagnostique, lors de laquelle des forces faibles sont utilisées pour déterminer si la glande est fonctionnelle [441].
Il existe trois méthodes reconnues pour traiter physiquement l’obstruction canalaire : les compresses chaudes et différents dispositifs de chauffage utilisent la chaleur pour augmenter la température, ramollir ou de préférence liquéfier les matériaux qui obstruent le canal. La force physique est utilisée pour comprimer les glandes afin que les matériaux qui obstruent le canal en sortent et le sondage intracanalaire consiste à insérer un fil fin dans l’orifice obstrué puis à utiliser la force pour expulser les matériaux qui l’obstruent.
3.2.3.1. Expression forcée.
Il existe un long historique décrivant différentes méthodes d’expression forcée des glandes de Meibomius sans application de chaleur [460 - 462]. Ces méthodes comprennent l’isolement de la paupière sur laquelle l’examinateur appuie avec ses doigts et applique de la force en pinçant les paupières l’une contre l’autre, ou l’utilisation d’un objet rigide sur la surface interne de la paupière et le pouce, ou un autre doigt, ou encore un objet rigide sur le bord extérieur de la paupière pour appliquer de la force [460, 463]. Toutefois, l’un des facteurs limitants de l’ensemble de ces méthodes est la douleur ressentie par le patient. Celui-ci peut être soulagé au minimum par des anesthésiques topiques. L’intensité de la douleur augmente rapidement lorsque la force d’expression dépasse 5 livres par pouce carré (pounds per square inch, PSI) (0,34 bar) [464]. La force maximale tolérable habituelle est de 15 PSI, ce qui est souvent insignifiant ou inadéquat pour exprimer le matériel qui obstrue le canal [464].
Une étude a examiné l’efficacité de quatre expressions forcées en cabinet au cours d’une période de 6 mois, en association avec un traitement quotidien par des compresses chaudes [461]. Le nombre de glandes exprimables, la qualité des sécrétions et l’épaisseur de la couche lipidique se sont significativement améliorés et tous les patients ont indiqué une amélioration du confort et une diminution des symptômes associés au SSO [461].
3.2.3.2. LipiFlow.
Le LipiFlow® (TearScience, Morrisville, Caroline du Nord, États-Unis) a été conçu pour contourner les obstacles du transfert de chaleur à travers le tissu de la paupière et évacuer simultanément le contenu des glandes, tout en chauffant les glandes à la température thérapeutique de 42,5 °C [459, 465]. Il a été démontré, à la fois lors d’essais cliniques randomisés contrôlés et non contrôlés, que l’utilisation seule de la procédure de 12 min du système LipiFlow® est sûre et efficace pour le traitement du DGM et que cet effet peut perdurer [465]. La première étude croisée, prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, comparait un seul traitement par LipiFlow® au traitement quotidien par des compresses chaudes [459]. Le groupe recevant le traitement par LipiFlow® a montré une amélioration significative des symptômes, de la sécrétion des glandes de Meibomius et du TBUT en un mois alors que le groupe avec les compresses chaudes a montré une amélioration seulement des symptômes. Après avoir reçu le deuxième traitement de l’essai croisé, le groupe avec les compresses chaudes a également démontré une amélioration significative du fonctionnement des glandes et du TBUT.
Plus récemment, un essai clinique croisé randomisé prospectif, à l’insu de l’observateur a comparé un seul traitement par LipiFlow® à un régime robuste de 3 mois de compresses chaudes appliquées deux fois par jour, combiné à la fois à un massage des paupières et à une hygiène des paupières [72]. Ces sujets ont été évalués pendant six mois, démontrant qu’un seul traitement par LipiFlow® est au moins aussi efficace qu’une hygiène rigoureuse deux fois par jour, l’application de chaleur et un massage des paupières et que les effets du traitement unique par LipiFlow® ont perduré six mois [466]. Un essai clinique multicentrique, prospectif, en ouvert, plus récent, de 12 mois, a randomisé 200 sujets (400 yeux) et rapporté que l’effet du traitement unique par LipiFlow®, avec une amélioration du fonctionnement des glandes et des symptômes de sécheresse oculaire, peut perdurer jusqu’à 12 mois [467]. Une étude observationnelle, monocentrique, sans contrôle, a montré une amélioration significative et persistante de la fonction des glandes de Meibomius et des symptômes, pouvant aller jusqu’à 3 ans après un seul traitement [468].
3.2.3.3. Lumière intense pulsée (IPL).
La lumière intense pulsée (intense pulsed light, IPL) a été utilisée en dermatologie pour délivrer des impulsions intenses de lumière non cohérente à une longueur d’onde de 500 à 1 200 nm pour traiter différentes pathologies, y compris la pigmentation de la peau, les lésions causées par le soleil et l’acné [469]. Un pistolet lumineux manuel commandé par ordinateur délivre la lumière appropriée, qui est filtrée en fonction de l’action spécifique qu’elle doit exercer.
L’effet empirique de l’IPL pour le traitement du DGM a été rapporté pour la première fois il y a plus de 15 ans. Une étude prospective, à double insu, contre placebo, plus récente, sur les deux yeux, a comparé les effets d’impulsions lumineuses multiples d’IPL sur un œil tandis que l’autre recevait un traitement placebo. Le traitement a induit une amélioration de la qualité du film lacrymal et une diminution des symptômes [470]. Une analyse rétrospective de dossiers médicaux a montré indépendamment une amélioration de 77 % de la fonction des glandes de Meibomius dans un œil au moins et une amélioration de 89 % des symptômes de sécheresse oculaire lorsque l’IPL était utilisée en combinaison avec l’expression manuelle des matériaux contenus dans les glandes de Meibomius [471]. Une étude rétrospective, multicentrique, de cohorte, portant sur 100 patients atteints de DGM traités par IPL, a montré des améliorations cliniques similaires et a conclu que le traitement par IPL était sûr et efficace pour l’EDE [472].
3.2.3.4. Introduction d’une sonde intracanalaire.
L’introduction d’une sonde dans le canal d’une glande de Meibomius a été décrite pour la première fois en 2010 [473]. Cette première publication a rapporté des données provenant d’un examen rétrospectif des dossiers de 25 patients consécutifs qui présentaient tous les signes et les symptômes du DGM obstructif. Un soulagement immédiat après l’introduction de la sonde a été ressenti par 24 des 25 patients et tous les patients ont éprouvé un soulagement de leurs symptômes dans les 4 semaines ayant suivi la procédure. Cinq patients ont eu besoin d’une ou deux nouvelles sessions de traitement. Les patients ayant reçu un seul traitement étaient suivis en moyenne 11,5 mois après le traitement. Tous les patients sauf un n’avaient plus aucun symptôme lors de la dernière visite de suivi [473]. Une étude prospective longitudinale a porté sur l’utilisation d’une sonde pour un œil chez 16 individus atteints de DGM, tandis que l’autre œil était utilisé comme témoin. Le temps de rupture, la vision, la douleur et la photophobie se sont tous améliorés au bout d’une semaine et 6 mois après le traitement [474]. Une étude sur trois patients atteints de DGM obstructif réfractaire a porté sur l’ampleur et le changement de la viscosité du meibium après l’utilisation de la sonde. Tous les patients ont présenté des améliorations des concentrations de lipides et de la viscosité et 2 sur 3 ont expérimenté une amélioration du TBUT [475]. Une étude a également rapporté une amélioration des symptômes après l’utilisation d’une sonde chez 10 patients atteints de rosacée oculaire, de DGM et de maladies de la surface oculaire réfractaires à un traitement traditionnel. Les symptômes se sont améliorés chez environ 50 % des sujets à 1 mois et 6 mois, la doxycycline a été interrompue chez 9 patients sur 10 et tous les patients ont rapporté une diminution de l’utilisation des lubrifiants oculaires [476].
Même si des recherches approfondies sont recommandées, partiellement en raison de la nature invasive de la procédure, de la possibilité de lésion d’un système canalaire complexe, et du petit échantillon de sujets étudiés jusqu’à présent, les données fournies suggèrent que l’utilisation d’une sonde intracanalaire pourrait soulager les patients atteints de DGM qui ne répondent pas au traitement classique.
3.2.3.5. Agrandissement par débridement.
L’un des principaux mécanismes à l’origine de l’obstruction des glandes de Meibomius est l’hyperkératinisation du bord des paupières et des orifices canalaires [477]. Au fur et à mesure de l’amoncellement de matériaux autour et à l’intérieur de l’orifice, la glande est obstruée et le meibium ne peut pas être délivré de la glande jusqu’au film lacrymal. Le débridement de la ligne de Marx, qui marque la jonction cutanéo-muqueuse et le bord des paupières kératinisé, a été rapporté pour la première fois en 2013 [478]. Il semble que cette technique fonctionne grâce au retrait mécanique des débris accumulés et des cellules kératinisées du bord des paupières, ce qui permet un flux de meibium plus important dans le film lacrymal. L’étude prospective, à l’insu de l’investigateur, menée par Korb et ses collègues comprenait un groupe-test de 16 sujets et un groupe témoin de 12 sujets qui présentaient tous des symptômes de sécheresse oculaire et des changements visibles de la ligne de Marx [478]. La ligne de Marx colorée et toute la largeur du bord palpébral kératinisé ont été débridées dans le groupe test à l’aide d’une aiguille de type « golf spud ». Un mois après le traitement, des améliorations des symptômes sont apparues chez 22 % des sujets et chez 46 % en ce qui concerne la fonction des GM [478]. Une étude pilote, prospective, contrôlée, randomisée, sans insu, destinée à déterminer l’effet du débridement de la paupière chez des sujets atteints de syndrome de Sjögren, a récemment été publiée [479]. Les 14 sujets étaient des femmes. Sept ont été randomisées pour appartenir au groupe traité et les sept autres étaient des témoins. Un mois après l’intervention de débridement, les sujets ont rapporté une amélioration des symptômes, une diminution de la coloration oculaire et la reprise de la fonction de glandes de Meibomius a été démontrée [479].
L’absence de traitement placebo et d’insu dans les deux études rapportées [478, 479] est à prendre en compte. Des études de plus grande ampleur et d’autres conceptions d’études sont nécessaires pour confirmer les mécanismes d’action afin d’expliquer les résultats positifs rapportés jusqu’à présent.
3.3. Anomalies de clignement et exposition oculaire
Un clignement incomplet ou l’incapacité à fermer les yeux complètement pendant le sommeil peut conduire à un assèchement de la surface oculaire [480 - 482]. Il est donc important d’envisager des mesures appropriées pour traiter les anomalies de clignement ou de fermeture des paupières pour la prise en charge du patient atteint de signes ou de symptômes de SSO.
D’autres informations relatives à l’impact des anomalies du clignement et de fermeture des paupières en cas de SSO sont détaillées dans le rapport Physiopathologie du DEWS II de la TFOS [483].
3.3.1. Traitement pour une exposition de la cornée
Les études analysant les traitements de toutes les formes de fermeture inadéquate des paupières sont essentiellement de niveau 3 [481, 484 - 487] et comprennent l’évaluation des suppléments lacrymaux, des pommades (généralement instillées la nuit), des lunettes à chambre humide, des protections oculaires pendant la nuit assurant une fermeture mécanique des paupières et la fermeture temporaire forcée des paupières en utilisant des pièces de maintien ou de l’adhésif. Dans le cas des personnes qui ne souhaitent pas ou ne peuvent pas fermer physiquement leurs paupières avec de l’adhésif pendant la nuit, comme celles atteintes de dermatite de contact ou concernées par une épilation iatrogène des cils [481, 484], il existe des méthodes alternatives. Ces méthodes comportent des œilletons de différentes formes et de divers matériaux ainsi que l’utilisation de films polymères fins (tels que les films d’emballage alimentaires). Les preuves de niveau 1 suggèrent que ces films offrent une meilleure protection de la cornée exposée, avec moins de complications que les lubrifiants [488]. La fermeture mécanique des paupières par différentes méthodes dans les populations fortement malades est rapportée comme protégeant autant ou davantage la cornée exposée, avec un nombre restreint de complications, que les lubrifiants [488, 489]. Pourtant, même s’il est universellement accepté que la fermeture mécanique des paupières est obligatoire dans la prise en charge d’une kératopathie avec une forte exposition, il n’existe pas d’études cliniques, prospectives, contrôlées, randomisées, réalisées pour établir l’efficacité ou la supériorité des différents traitements.
ter l’une des différentes procédures chirurgicales possibles, y compris l’implantation de poids sur la paupière supérieure [481, 490, 491], de ressorts sur la paupière, de reconstruction de la paupière ou de tarsorraphie partielle/complète. Des lentilles sclérales rigides perméables au gaz peuvent également être une option dans les cas de kératite d’exposition, comme le détaille la section 3.3.3.2.
3.3.2. Entropion et ectropion
L’entropion et l’ectropion aboutissent à une exposition de la surface oculaire et l’entropion provoque souvent un trichiasis concomitant, induisant des symptômes de sécheresse oculaire [492]. Une paralysie du nerf facial conduit à un ectropion paralytique de la paupière inférieure et à une rétractation de la paupière supérieure due à une activité réduite du muscle orbiculaire. Les autres causes comprennent les traumatismes, les tumeurs, la chirurgie faciale et le relâchement des paupières lié à l’âge.
La prise en charge de l’entropion et de l’ectropion est généralement chirurgicale et les techniques utilisées comprennent le resserrement des tendons canthaux et le retrait d’une cicatrice ou d’une autre cause mécanique de malposition des paupières [493 - 497]. Dans une étude de niveau 2, la correction de l’entropion a amélioré la vision, la kératopathie ponctuée et le TBUT, mais pas les résultats de Schirmer [498]. Une autre étude de niveau 2 a montré que la tarsorraphie était une procédure efficace pour l’entropion et qu’elle favorisait la guérison épithéliale en cas de sécheresse oculaire grave [499].
3.3.3. Lentilles de contact
L’utilisation de lentilles de contact pour la correction d’un trouble de la réfraction pour des yeux sains peut s’accompagner de symptômes de sécheresse et de gêne et les options de prise en charge de ce type ont été traitées en détail par ailleurs [500]. En dépit de leur association avec la sécheresse, les lentilles de contact jouent un rôle potentiel dans la prise en charge du SSO. Dans le cadre du rapport initial du DEWS II de la TFOS, l’utilisation de lentilles de contact faisait partie des options pour la prise en charge du SSO à un stade plus avancé, comme l’occlusion définitive des points lacrymaux et les larmes de sérum physiologique [1]. La principale raison pour laquelle le port de lentilles de contact était réservé à la prise en charge des formes plus sévères de SSO était le fait que la MSO et le port de lentilles de contact sont tous deux des facteurs de risque de kératite microbienne, même si le facteur de risque aggravant est inconnu. Le mécanisme par lequel le port de lentilles de contact est thérapeutique reste à définir en détail, mais les aspects importants sont la protection mécanique et la diminution de la dessiccation de la cornée.
La décision d’utiliser une lentille de contact pour la prise en charge thérapeutique du SSO doit prendre en considération les risques et les avantages pour chaque cas. Des rapports de kératite microbienne survenant chez des patients portant des lentilles de contact pour la prise en charge de la MSO ont été publiés [501], y compris dans des cas ayant évolué en endophtalmite [502]. Les lentilles de contact portées en cas de SSO grave sont souvent utilisées à long terme, ce qui augmente le risque de kératite microbienne associée à un port quotidien [503 - 506].
La prise en charge du SSO peut être assurée avec des lentilles souples ou rigides. Selon la gravité et la nature de la MSO, les lentilles de contact souples thérapeutiques, qui sont souvent qualifiées de lentilles pansements, peuvent être prescrites pour une utilisation à court terme (quelques jours) ou à long terme (pendant des années) et il peut s’agir d’un port quotidien ou prolongé.
3.3.3.1. Lentilles de contact souples thérapeutiques (lentilles pansements).
L’objectif d’une lentille pansement est d’améliorer le confort oculaire et de réduire les effets d’un environnement défavorable. La disponibilité de matériaux en hydrogel de silicone pour les lentilles souples avec une transmissibilité élevée de l’oxygène a encouragé l’application de ces dispositifs pour la prise en charge thérapeutique de la MSO. Ils sont généralement utilisés sur la base d’un port à long terme [507].
Les lentilles pansements sont considérées comme une option complémentaire utile de prise en charge pour une gamme de pathologies de la surface oculaire, y compris une érosion récurrente de la cornée [508], une abrasion de la cornée [509], une kératopathie bulleuse [510] et après une chirurgie cornéenne [511 - 514]. Il a été suggéré que les lentilles pansements pourraient stabiliser le film lacrymal, favoriser la restauration du renouvellement des cellules épithéliales [515] et potentiellement aider à la prise en charge de la douleur cornéenne en isolant les nerfs cornéens sensibilisés d’une stimulation par l’environnement [516, 517]. Le mécanisme exact grâce auquel une lentille pansement soulage la douleur n’a pas été élucidé, mais il implique probablement la protection directe des nocicepteurs au niveau de la surface oculaire ou le soutien de la structure cellulaire et des éléments de la matrice extracellulaire qui jouent un rôle de protection. Un effet protecteur peut apparaître dans la prévention du dessèchement ou du refroidissement de la surface oculaire ou dans la protection des nocicepteurs présents au niveau de la surface oculaire vis-à-vis des traumatismes liés à la paupière ou à la conjonctive tarsale, par exemple lors d’une maladie cicatrisante. L’utilisation de lentilles pansements souples pour le SSO est étayée par des preuves de niveau 3 montrant que le soulagement de la douleur grâce à des lentilles pansements souples peut être obtenu en cas de maladies de la cornée autres que le SSO [518], par exemple, lorsqu’une douleur nociceptive survient après un traumatisme ou une intervention chirurgicale [519].
Il existe actuellement un manque relatif de littérature en lien avec l’application spécifique des lentilles pansements pour la prise en charge du SSO. Une récente étude (niveau 1) prospective, randomisée, portant sur 40 sujets atteints du syndrome de Sjögren, qui comparait l’efficacité des lentilles pansements à celle du sérum autologue, a conclu que les lentilles de contact en hydrogel de silicone (portées comme des lentilles pansements), étaient efficaces dans la prise en charge du SSO associé au syndrome de Sjögren [223]. Après six semaines, les sujets portant les lentilles pansements présentaient une amélioration significative de la meilleure acuité visuelle corrigée (qui restait stable jusqu’à six semaines après l’arrêt du port des lentilles) et une amélioration significative des scores d’OSDI par rapport aux sujets traités par sérum autologue. Les deux groupes d’intervention présentaient également des améliorations relatives de leurs scores de qualité de vie, du temps de rupture du film lacrymal et de la coloration de la cornée, par rapport à l’entrée dans l’étude. Aucun événement indésirable n’a été observé dans ces deux groupes. En outre, dans une étude de niveau 2 impliquant sept patients présentant une GVHD et un SSO modéré à grave, l’utilisation de lentilles en hydrogel de silicone, portées en continu pendant des périodes de sept nuits pendant un mois, a entraîné une diminution des symptômes de sécheresse oculaire et l’amélioration de l’acuité visuelle par rapport au pré-traitement [515].
Un traitement en temps opportun de toute épithéliopathie cornéenne est considéré comme important pour minimiser le risque de développer des douleurs chroniques. Une fois qu’il y a eu une centralisation de la douleur neuropathique, une lentille pansement, qui pourrait réduire la transmission des signaux périphériques, pourrait ne pas suffire à réduire les symptômes [516].
3.3.3.2. Lentilles sclérales rigides perméables au gaz.
Il existe de plus en plus d’avis favorables au port quotidien de lentilles sclérales rigides perméables au gaz, qui pourraient jouer un rôle important dans la prise en charge du SSO modéré à grave, sans doute dû au fait qu’elles peuvent servir de réservoir de larmes entre la lentille et la surface oculaire. L’utilisation de lentilles sclérales a été étudiée pour d’autres maladies telles que la GVHD chronique [520 - 522] et le syndrome de Stevens-Johnson [523]. L’utilisation de lentilles sclérales comme dispositif prothétique chez une série de patients, y compris ceux atteints de MSO, a d’abord été rapportée aux États-Unis en 1990 [524]. Des rapports similaires sont apparus dans le monde entier au cours de cette même décennie [525, 526]. Une série d’études de cas (preuves de niveau 3) a décrit l’application à long terme des lentilles de contact sclérales comme une alternative à la tarsorraphie chez trois patients qui avaient développé une lagophtalmie unilatérale et une anesthésie cornéenne consécutive à une paralysie du nerf facial post-chirurgicale [527]. Il a été rapporté que l’utilisation de lentilles sclérales est une protection efficace de la surface oculaire et optimise la fonction visuelle chez ces patients. L’utilisation de lentilles sclérales pour la MSO est plus largement signalée dans de nombreuses analyses [528 - 530].
Des études cliniques récentes rapportent le succès de la prise en charge du SSO avec les lentilles sclérales, les mini-lentilles sclérales et PROSE (Prosthetic Replacement of the Ocular Surface Ecosystem, remplacement prothétique de l’écosystème de la surface oculaire) [520, 522, 527, 531 - 538].
4. Traitement anti-inflammatoire reviens
4.1. Glucocorticoïdes topiques
Les corticoïdes sont utilisés avec succès dans le traitement d’une vaste gamme de maladies inflammatoires, y compris le SSO.
4.1.1. Recherche fondamentale
Un stress desséchant peut induire une lésion de la surface oculaire et engendrer des réactions immunitaires innée et acquise. Ces cascades inflammatoires entraînent des lésions supplémentaires de la surface oculaire et le développement d’un cycle inflammatoire auto-entretenu. L’inflammation peut également provoquer des altérations de la neurobiologie de la surface oculaire, comme le décrit le rapport Douleur et sensations du DEWS II de la TFOS [539].
Il a été démontré que les stéroïdes sont utiles pour moduler la douleur neurale, ce qui peut être avantageux pour la prise en charge de la douleur neuropathique, mais cette modulation n’a pas été évaluée dans l’œil [540]. De nombreux modèles animaux ont montré que les corticoïdes topiques sont efficaces pour rompre le cercle vicieux des réactions immunitaires dans le SSO. Le traitement topique par méthylprednisolone (1 %) a supprimé l’expression de la MMP-9 et des cytokines inflammatoires et l’activation de la protéine kinase activée par les mitogènes dans l’épithélium cornéen dans le cas d’une sécheresse oculaire murine expérimentale. De ce fait, la desquamation des cellules épithéliales de la cornée apicale a été réduite et l’intégrité des jonctions étanches de l’épithélium cornéen a été conservée [541, 542]. Dans le SSO induit par une injection de toxine botulique B dans la glande intralacrymale dans un modèle murin, de la ?uorométholone à 0,1 % administrée par voie topique seule ou en combinaison avec de la cyclosporine A, pouvait restaurer partiellement la production de larmes et améliorer significativement la surface oculaire [543]. Des études murines ont exploré de nouveaux agents thérapeutiques pour le SSO. Une étude a montré qu’une diminution significative de la coloration de la cornée par la fluorescéine était observée après un traitement topique par de la méthylprednisolone à 1 %, par un antagoniste de l’interleukine (IL)-1R à 5 % et par de la cyclosporine A à 0,05 % [544]. Une diminution significative du nombre de cellules CD11b+ du centre de la cornée, de la croissance lymphatique cornéenne et de l’expression cornéenne de l’IL-1β a également été démontrée après un traitement par un antagoniste de l’IL-1R et de la méthylprednisolone, ce qui n’a pas été observé après un traitement par le véhicule [544].
Des agonistes sélectifs des récepteurs des glucocorticoïdes peuvent également être utilisés comme cible thérapeutique pour le SSO. Dans le modèle de sécheresse oculaire induite par l’atropine chez le lapin, des agonistes sélectifs des récepteurs des glucocorticoïdes et de la dexaméthasone à 0,1 % ont été pleinement efficaces, conservant le volume lacrymal et le temps de rupture du film lacrymal [545]. Les deux agents n’ont pas montré d’effets sur la pression intra-oculaire (intraocular pressure, IOP) ni sur la masse corporelle, alors que la dexaméthasone a entraîné une augmentation significative de l’IOP et a inhibé l’augmentation de la masse corporelle due à une perte musculaire [545]. De plus, l’inhibition sélective du récepteur de la cyclooxygénase-2/eicosanoïde-prostanoïde (récepteur de COX-2/EP) est suggérée comme cible thérapeutique dans un modèle de SSO murin [546]. Les inhibiteurs topiques du récepteur de COX-2/EP réduisent le nombre de cellules CCR7+CD11b+ au niveau de la surface avec l’inhibition de la migration des ganglions lymphatiques cellulaires et la suppression des réactions immunitaires déclenchées par Th17. La perte de cellules conjonctivales caliciformes induite par la sécheresse oculaire a été inversée et l’érosion cornéenne a été améliorée par chaque traitement topique [546].
4.1.2. Études cliniques
De nombreuses préparations de corticoïdes topiques peuvent être utilisées pour moduler l’inflammation du segment antérieur et de multiples études ont montré la valeur clinique de leur utilisation à court terme pour la prise en charge du SSO. Plusieurs ECR ont été publiés, dans lesquels était étudiée la valeur des différentes formulations de corticoïdes pour la prise en charge du SSO (Tableau 8) [547 - 557].
Il est intéressant de savoir que l’imagerie (plutôt que les évaluations cliniques typiquement associées à l’évaluation de la sécheresse oculaire) peut également être valable pour déterminer le potentiel prédictif pour la prise en charge du SSO à l’aide de corticoïdes administrés par voie topique [555, 558].
4.1.3. Complications
Même s’il semble que les corticoïdes topiques puissent être valables pour la prise en charge du SSO, leur utilisation à long terme n’est pas sans risque de complications. Parmi celles-ci figurent l’hypertension, la cataracte et les infections opportunistes, même après de courtes périodes d’utilisation [547]. Pour les patients atteints d’une forme modérée à grave de la maladie, qui n’est pas contrôlée par d’autres traitements, un traitement par pulses répétés à court terme de corticoïdes peut être une approche alternative. Cinquante-trois patients atteints du syndrome de Sjögren ont été traités par de la méthylprednisolone topique à 1 % sans conservateur, 4 fois par jour pendant 2 semaines puis on a effectué une nouvelle évaluation et diminué progressivement le médicament jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de coloration de la cornée par ?uorescéine ou de symptômes [559]. La plupart des patients étaient indemnes de maladie pendant une période relativement longue (57 semaines) après le premier traitement par pulses et les symptômes ou les signes sont réapparus chez 11 individus (21 %). Après le deuxième traitement par pulses, une période sans maladie de 72 semaines a été observée et les symptômes ou les signes ne sont réapparus que chez 1,9 % des patients. Aucune complication sérieuse (telle que l’augmentation de l’IOP ou la formation de cataracte) n’a été observée pendant toute la période de suivi [559].
L’utilisation de stéroïdes topiques tels que la ?uorométholone et le lotéprednol peut également être envisagée. Ils auront une probabilité moindre d’augmenter l’IOP et d’induire la formation de cataracte [560 - 562]. Toutefois, il a même été indiqué que la ?uorométholone provoquait la cataracte après une période d’application continue de 4 mois [563]. Une étude rétrospective récente portant sur la sécurité d’emploi, qui répertoriait 77 études publiées, a conclu que le traitement topique par de l’étabonate de lotéprednol avait un effet minime sur l’IOP lorsqu’il était utilisé pour le traitement d’une large gamme de troubles inflammatoires et de la surface oculaire, y compris l’allergie oculaire, le SSO, l’uvéite antérieure, la kératoplastie pénétrante, la kératoplastie endothéliale ainsi que les douleurs et l’inflammation post-opératoires consécutives à une intervention chirurgicale oculaire [564].
4.1.4. Pré-traitement par des stéroïdes
Dans un ECR multicentrique prospectif en double insu, un traitement par lotéprednol à 0,5 % deux semaines avant le début d’un traitement topique à long terme par de la cyclosporine à 0,05 % a apporté une amélioration plus rapide au score de Schirmer, à la coloration de la cornée par la fluorescéine, à la coloration par le vert de lissamine et aux symptômes, que la cyclosporine topique ou les gouttes artificielles seules [554]. Le traitement d’induction par l’étabonate de lotéprednol a réduit significativement l’incidence de picotements sévères et l’interruption de la cyclosporine topique [554]. De même, le traitement par méthylprednisolone topique à 1 % et cyclosporine pour une période initiale de trois semaines a provoqué un soulagement plus rapide des symptômes et une amélioration des signes oculaires que la cyclosporine seule [565].
4.1.5. Options sans conservateur
Il est désormais reconnu que l’utilisation de conservateurs dans le SSO endommage la surface oculaire [98, 566, 567]. L’utilisation de stéroïdes topiques sans conservateur est donc en progression. Dans une étude cas-témoins, randomisée, en groupes parallèles, l’efficacité de l’AH à 0,1 % et de la fluorométholone à 0,1 % sans conservateur avec de la cyclosporine à 0,05 % a été comparée à l’efficacité de l’AH à 0,1 % et de la fluorométholone à 0,1 % avec conservateur, associés à de la cyclosporine à 0,05 %, pour le traitement du SSO [118]. Les gouttes oculaires sans conservateur ont amélioré les symptômes subjectifs, le TBUT, le score de Schirmer et les découvertes par cytologie d’impression davantage que les gouttes ophtalmiques avec conservateur [118]. De même, une étude rétrospective portant sur 31 patients traités par dexaméthasone topique à 0,01 % sans conservateur a montré une amélioration subjective significative des symptômes chez 84 % des sujets atteints d’irritation de la surface oculaire et/ou de larmoiement, réfractaires à différents stéroïdes topiques avec conservateur, y compris le lotéprednol à 0,2 %, la fluorométholone à 0,1 % et la prednisolone à 1 % [553]. D’autres détails sur ce sujet figurent dans le rapport Sécheresse oculaire iatrogène du DEWS II de la TFOS [102].
4.1.6. Stéroïdes sexuels
De nombreuses recherches de science fondamentale et recherches cliniques ont porté sur les rôles des stéroïdes sexuels (androgènes, œstrogènes et progestérone) dans la régulation des tissus de la surface oculaire et des annexes. Des études cliniques ont également analysé l’efficacité de ces hormones pour le traitement du SSO. Ces informations sont détaillées dans le rapport Sexe, genre et hormones du DEWS II de la TFOS [353].
À l’exception de la cyclosporine, il y a eu comparativement peu d’essais cliniques réalisés en utilisant des médicaments immunomodulateurs chez des individus atteints de SSO. Cependant, la démonstration de leur efficacité au sein de ce groupe thérapeutique offre des preuves potentiellement importantes de la pathogenèse de cette maladie et pourrait inciter à approfondir les recherches pouvant mener au développement commercial de composés qui pourraient être bénéfiques pour les patients.
4.2.1. Cyclosporine A
Le rapport initial du DEWS de la TFOS a signalé l’importance de l’in?ammation de la surface oculaire non seulement dans le développement, mais également dans l’effet en aval et dans la propagation du SSO et a analysé une gamme de traitements qui fonctionnent au moins en partie grâce à des mécanismes d’action anti-inflammatoires [1].
On sait que la cyclosporine est un médicament immunomodulateur avec des propriétés anti-inflammatoires. Elle possède également d’autres actions liées à la prise en charge du SSO [568 - 570]. La cyclosporine est un antimétabolite fongique qui inhibe l’activation de l’IL-2 des lymphocytes [570]. Elle est utilisée de manière systémique comme traitement anti-rejet chez les patients subissant une transplantation d’organe [571, 572] et dans les maladies auto-immunes [573, 574], ainsi que par voie topique dans le traitement du dysfonctionnement allergique, topique des cellules souches limbiques et des maladies inflammatoires oculaires auto-immunes [575 - 578]. La cyclosporine topique a été approuvée en 2003 par la FDA pour le traitement du SSO modéré à grave, d’après une amélioration de la production lacrymale mesurée par le test de Schirmer chez 15 % des patients, par rapport à 5 % pour les témoins traités par un vecteur. Le traitement par la cyclosporine provoque une diminution de nombreux marqueurs de l’inflammation [579, 580] et réduit également l’osmolarité lacrymale élevée [63]. La cyclosporine possède aussi des effets anti-apoptotiques liés à l’inversion connue de la relation normale cellule épithéliale/leucocyte dans le SSO [581, 582], un effet qui ne se produit pas sous traitement par corticoïde [583 - 585]. En outre, il a été constaté que le traitement par cyclosporine conduisait à une récupération de la densité réduite des cellules caliciformes dans la conjonctive des sujets atteints de SSO [586, 587].
De nombreuses études de niveau 1 [588 - 591] et de niveau 2 [592, 593] (Tableau 9) et plusieurs méta-analyses [594 - 597] (Tableau 10) ont été publiées. Elles sont en faveur de l’efficacité de la cyclosporine dans la prise en charge du SSO. Cependant, les mesures des résultats (à la fois des symptômes et des signes) et des échelles de notation diffèrent fortement d’une étude à l’autre, ce qui complique les comparaisons dans le travail publié. Néanmoins, en raison de la masse de documents, il y a des preuves solides de niveau 1 en faveur de l’utilisation de la cyclosporine topique dans le traitement du SSO. Toutefois, il existe de nombreuses exclusions et réserves. Il est important de noter l’indication suivante : la cyclosporine A n’est pas efficace pour le traitement du SSO consécutif à des procédures chirurgicales, à l’utilisation de lentilles de contact et à l’orbitopathie thyroïdienne. De plus, elle a démontré une amélioration des lésions de la surface oculaire dans seulement 53 % (9/17) des essais cliniques randomisés [595].
Des études portant sur la qualité de vie ont conclu que la cyclosporine topique est rentable pour le traitement du SSO par rapport aux lubrifiants oculaires [598]. Une étude de niveau 1 a également rapporté la valeur ajoutée d’un traitement par cyclosporine topique chez des patients portant des bouchons lacrymaux [306]. Un nombre moins important d’études a fait la différence entre patients atteints d’ADDE et patients souffrant d’EDE, mais plusieurs études de niveau 1 [599 - 602] (Tableau 11) ont rapporté des résultats positifs (une fois encore avec des mesures de résultats et des échelles variées) après un traitement par cyclosporine pour le SSO/DGM évaporatif.
Le traitement des patients atteints de SSO par cyclosporine topique doit se poursuivre pendant de longues périodes comme le montrent les preuves de la rareté d’un « traitement » clinique (absence de symptôme après l’interruption du médicament) [603]. La faible solubilité de la cyclosporine dans l’eau rend difficile sa formulation dans une goutte ophtalmique topique. Une nouvelle formulation de cyclosporine à 0,1 % dans une émulsion cationique à dose unique sans conservateur a récemment été commercialisée en Europe [604]. La formulation du médicament actif était supérieure à celle du véhicule en ce qui concerne le changement de la coloration de la cornée par la fluorescéine par rapport à l’entrée dans l’étude et la diminution de l’inflammation, comme le prouve la réponse liée à l’antigène D des leucocytes humains (human leukocyte antigen D-related response, HLA-DR), pendant 6 mois, mais il n’y avait pas de changement de symptômes au cours du temps mesuré par l’OSDI, et 29 % des sujets ressentaient toujours une gêne lors de l’instillation, par rapport à 9 % des sujets utilisant le véhicule [604].
4.2.2. Tacrolimus
Le tacrolimus, un macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis, a été découvert en 1984 au Japon lors de recherches de nouveaux immunosuppresseurs et de nouveaux agents chimiothérapeutiques contre le cancer. Comme la cyclosporine, il bloque l’activité des lymphocytes T, mais son potentiel immunosuppresseur est plus élevé que celui de la cyclosporine [605].
Lors d’une étude prospective, en ouvert, menée sur 14 patients atteints de GVHD avec un SSO grave et une intolérance à la cyclosporine topique, les patients ont reçu pour consigne d’instiller du tacrolimus topique à 0,03 % une fois par jour pendant trois mois [606]. Les symptômes et les signes de sécheresse oculaire se sont améliorés significativement avec le tacrolimus. Les auteurs ont conclu que le tacrolimus topique à 0,03 % pouvait être une alternative viable pour les patients présentant une intolérance à la cyclosporine topique ou pour les patients chez lesquels la réponse à la cyclosporine topique est faible. Dans une étude prospective, à double insu, portant sur le tacrolimus topique à 0,03 % instillé deux fois par jour chez 24 patients atteints d’une sécheresse oculaire liée à un syndrome de Sjögren, la coloration moyenne de la cornée par la fluorescéine et les scores du rose Bengale se sont améliorés statistiquement après sept jours de traitement et ont continué à s’améliorer pendant 90 jours [607]. Les valeurs de Schirmer et du TBUT sont restées inchangées jusqu’à 21 jours après le traitement, mais se sont améliorées après 28 jours de traitement par rapport à l’entrée dans l’étude.
4.2.3. Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens
Différents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été utilisés pour le traitement du SSO, y compris du pranoprofène à 0,1 % [608], du diclofénac à 0,1 % [609, 610], du kétorolac à 0,4 % [611] et de l’indométacine à 0,1 % [610]. L’effet osmoprotecteur des différents AINS a été évalué par Sawazaki et al. dans un modèle de rat [612]. Le diclofénac a réussi à supprimer l’apoptose induite par l’hyperosmolarité et l’arrêt de la croissance cellulaire. À l’inverse, le bromfénac n’exerce pas cette action protectrice.
Les essais cliniques ont montré que l’utilisation des AINS est suivie d’une réduction de la gêne oculaire chez les patients atteints de SSO [613]. Cependant, des rapports sporadiques de cas de fonte de la cornée chez des individus atteints de SSO grave ont été publiés [614]. Par conséquent, la plupart des études publiées à propos des AINS utilisés pour le SSO ne dépassent pas 1 mois [608, 611, 613], même si le SSO est une maladie chronique. L’effet du traitement par AINS sur la sensibilité de la cornée chez les sujets en bonne santé et chez les patients atteints de SSO a été étudié. Les résultats de ces essais semblent démontrer que certains AINS, en particulier le diclofénac, induisent une diminution de la sensibilité cornéenne à la fois chez les sujets en bonne santé et les patients atteints de sécheresse oculaire [615]. Par conséquent, il a été suggéré d’utiliser les AINS avec précaution chez les individus souffrant du syndrome de Sjögren [610, 616].
Lors d’un essai clinique prospectif, randomisé, à simple insu, portant sur 32 patients souffrant de KCS, avec ou sans syndrome de Sjögren, Avunduk et al. ont vérifié si les gouttes anti-inflammatoires (corticoïdes et AINS) avaient des effets thérapeutiques [549]. Les sujets randomisés pour recevoir des gouttes artificielles plus des gouttes de corticoïdes topiques avaient des résultats significativement inférieurs pour les scores de gravité des symptômes, la coloration de la cornée par la fluorescéine, la coloration au rose Bengale et les cellules positives à la HLA-DR, lors des jours 15 et 30 par rapport aux sujets dans les groupes témoins. Les auteurs ont conclu que les corticoïdes topiques, mais pas les AINS topiques, avaient un effet bénéfique sur les symptômes et les signes du SSO modéré à grave [549].
4.2.4. Données biologiques
4.2.4.1. Lubricine. La lubricine (protéoglycane-4) est une glycoprotéine lubrifiante de type mucine qui a d’abord été identifiée dans le liquide synovial [617]. Plus récemment, on a découvert de la lubricine sur la surface oculaire dans les glandes de Meibomius [618]. Il s’agit d’un lubrifiant très efficace qui réduit les frottements à la fois au niveau des surfaces tissulaires et synthétiques. Elle fonctionne en synergie avec l’AH [619 - 621] et possède des propriétés anti-inflammatoires [622 - 624]. Il a été démontré que la lubricine réduit la friction et empêche le stress de cisaillement au niveau de l’interface cornée-paupière, alors qu’une déficience en lubricine entraîne une augmentation du stress de cisaillement et de la coloration de la cornée [618]. De la lubricine recombinante humaine recombinante de longueur totale a récemment été produite et caractérisée in vitro [625].
Il n’existe actuellement aucun lubrifiant à base de lubricine disponible dans le commerce. Une étude randomisée, à double insu, en groupes parallèles, de deux semaines, menée sur 39 sujets atteints de SSO modéré, a comparé la formulation topique de la lubricine humaine recombinante à des gouttes ophtalmiques d’AH à 0,18 % [626]. Il a été démontré que la lubricine humaine recombinante induit une amélioration significative à la fois des signes et des symptômes du SSO par rapport à l’AH, avec des améliorations significatives de nombreuses variables cliniques, y compris le TBUT, la coloration de la cornée par la fluorescéine et la rougeur conjonctivale.
4.2.4.2. Facteur de croissance des nerfs humain recombinant (RH-NGF).
Le NGF est impliqué dans la régulation de la croissance, la prolifération et la survie des neurones. Il est présent naturellement dans les larmes [627 - 629]. Il a été démontré que le NGF avait des effets trophiques sur la surface oculaire, par le biais de l’activation de la kinase A du récepteur de la tropomyosine (TrkA) et du récepteur de la neurotrophine p75 [630]. NGF et TrkA sont exprimés sur toute la surface oculaire, y compris les cellules épithéliales de la cornée et les neurones sensoriels [631, 632].
L’application topique de NGF peut augmenter la production et les caractéristiques fonctionnelles du film lacrymal en améliorant la sensibilité cornéenne, avec une amélioration des signes de surface oculaire chez les chiens chez lesquels une sécheresse oculaire a été induite chirurgicalement [633]. Chez l’homme, une amélioration de la sensibilité cornéenne, de la production lacrymale et de l’acuité visuelle a également été observée après l’administration topique de gouttes ophtalmiques de NGF d’origine murine (à une concentration de 200 µg/ml toutes les 2 heures pendant 2 jours puis une goutte toutes les six heures chaque jour jusqu’à ce que l’ulcère guérisse) [634]. Une étude menée chez le lapin a montré qu’une partie de ces améliorations pourrait être due à la régénération des nerfs. Cette étude a montré que le NGF topique accélérait la récupération du plexus nerveux sub-basal après une intervention chirurgicale par LASIK [635].
Le tavilermide (MIM-D3) est une petite molécule peptidomimétique du NGF qui augmente le liquide lacrymal et le liquide de type mucine et réduit la coloration de la cornée par la fluorescéine dans un modèle de sécheresse oculaire chez le rat [14, 636]. Dans un essai clinique randomisé de phase 2 étudiant l’effet du MIM-D3 topique chez des patients souffrant de SSO après une exposition à une chambre d’environnement défavorable contrôlé pour exacerber la gravité de la sécheresse oculaire, le MIM-D3 à 1 % a entraîné une diminution de la coloration de la cornée par la fluorescéine et de la coloration de la cornée par le vert de lissamine après 28 jours de traitement par rapport au placebo [637]. De même, le MIM-D3 à 5 % a entraîné une diminution des symptômes de sécheresse oculaire par rapport au placebo. Chez les patients présentant des symptômes plus graves, le MIM-D3 aux concentrations de 1 % et de 5 % a entraîné une diminution significative des symptômes par rapport au placebo [637]. Il faut noter toutefois que l’essai clinique portant sur le MIM-D3 ne répondait pas aux critères d’évaluation principaux en ce qui concerne la coloration totale de la cornée par la fluorescéine et son score de symptômes était moins bon [637].
4.2.4.3. Gène/protéine 6 (TSG-6) stimulé(e) par le facteur de nécrose tumorale a.
Les cellules souches mésenchymateuses/stromales (MSC, mesenchymal stem/stromal cells) suppriment l’inflammation dans les modèles animaux d’infarctus du myocarde, de lésions de la cornée et de péritonite [638 - 640]. Il a été suggéré que les MSC réduisaient l’in?ammation par le biais de la sécrétion du gène/de la protéine 6 (TSG-6) stimulé(e) par le facteur de nécrose tumorale, qui a montré des effets thérapeutiques dans des modèles expérimentaux d’inflammation de la cornée [641 - 643]. Lors d’une étude portant sur l’analyse de l’effet du TSG-6 dans des modèles murins de sécheresse oculaire et du syndrome de Sjögren, l’application topique de TSG-6 a amélioré la production lacrymale, réduit la coloration de la cornée par la fluorescéine et augmenté la densité des cellules caliciformes par rapport aux témoins traités par tampon phosphate salin [644]. De plus, le TSG-6 a entraîné une diminution des concentrations d’IL-2, d’interféron gamma (IFN-γ), d’IL-1β et d’IL-6 dans la glande intra-orbitale. Sur la surface oculaire, le TSG-6 a entraîné une diminution significative des concentrations d’IL-2, d’IFN-γ, d’IL-1β et d’IL-6 par comparaison aux témoins [644]. Dans une étude comparative évaluant les effets de l’administration topique de TSG-6, de cyclosporine et de prednisolone dans un modèle murin de sécheresse oculaire, le TSG-6 a montré des effets similaires à ceux de la cyclosporine et de la prednisolone, ce qui a conduit à une amélioration de la production lacrymale et de la densité des cellules caliciformes [642]. De plus, le TSG-6 et la cyclosporine avaient un effet similaire, réduisant la coloration de la cornée par la fluorescéine et réprimant les concentrations d’IFN-γ et de TNF-α au niveau de la surface oculaire et dans la glande lacrymale [642].
4.2.4.4. Antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (IL-1Ra).
L’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (interleukin-1 receptor antagonist, IL-1Ra) est une protéine produite essentiellement par des monocytes activés et des macrophages tissulaires, mais également des cellules épithéliales. Cette protéine inhibe l’action pro-in?ammatoire de l’IL-1α et de l’IL-1β en bloquant leur liaison au récepteur 1 de l’IL-1 (IL-1 cell receptor 1, IL-1R1) par fixation compétitive. Lorsque l’IL1-Ra se fixe à l’IL-1R1 aucun signal n’est transmis. Il s’agit donc d’un ligand antagoniste de l’IL-1 [645 - 647]. Le gène de l’IL-1RA est généralement régulé à la hausse dans les états inflammatoires [646]. Un traitement par de l’IL-1Ra recombinante humaine topique réduit l’inflammation dans les modèles animaux d’inflammation de la surface oculaire [647 - 650]. Dans un modèle murin de sécheresse oculaire, le traitement topique par IL-1Ra était plus efficace que la CMC pour induire la diminution de la coloration par le vert de lissamine et augmenter la sécrétion lacrymale. L’IL-1Ra topique a également entraîné une diminution de l’acidification aberrante des mucines des cellules caliciformes et de la kératinisation pathologique [651]. Dans une étude qui comparait les effets de l’IL-1Ra, de la cyclosporine et de la méthylprednisolone topiques chez des souris souffrant de sécheresse oculaire, la diminution de la coloration de la cornée par la fluorescéine était comparable dans les trois traitements. Cependant, seuls l’IL-1Ra et la méthylprednisolone ont entraîné une diminution du nombre de cellules CD11b + du centre de la cornée, de la croissance lymphatique cornéenne et de l’expression cornéenne de l’IL-1b cornéenne [544]. Dans un essai clinique randomisé de phase 2 qui évaluait les effets de l’IL-1Ra topique (anakinra ; Kineret®) et du véhicule trois fois par jour pendant 12 semaines, le traitement par l’IL-1Ra à 2,5 % entraînait une diminution significative de la coloration de la cornée par la fluorescéine par rapport aux valeurs à l’entrée dans l’étude et une diminution significative des symptômes par rapport au véhicule [652]. En outre, un traitement par IL- 1Ra induisait une disparition bilatérale complète de la coloration de la cornée par la fluorescéine chez 29 % des sujets, à comparer à 7 % des sujets traités par le véhicule.
4.2.4.5. Traitement contre le facteur de nécrose tumorale-a (TNF-a).
Le TNF-α est une cytokine avec des effets pro-inflammatoires et des effets costimulateurs dans de multiples types cellulaires. Il régule le trafic et l’activation des cellules immunitaires [653, 654]. L’expression du TNF-α est élevée dans la conjonctive et le liquide lacrymal dans les modèles animaux et chez les patients atteints du syndrome de Sjögren et d’autres types de SSO [655 - 657]. Certaines études ont évalué l’effet d’un traitement systémique par des agents bloquant le TNF-α, tels que l’in?iximab et l’étanercept, avec des résultats contradictoires rapportés [658 - 661]. Une autre étude, qui comparait l’infliximab topique et une solution saline équilibrée pour traiter les souris ayant une sécheresse oculaire induite, a montré que les souris traitées par de l’infliximab avaient une augmentation du volume lacrymal et une diminution des cytokines inflammatoires de la conjonctive IL-1β, IL-6, IL-17 et IFN-γ ainsi qu’une amélioration de la densité des cellules caliciformes [662]. Les chercheurs ont également montré que les deux bloquants du TNF-α HL036 et étanercept induisaient une diminution de l’inflammation dans les glandes lacrymales et la cornée des souris ayant une sécheresse oculaire induite expérimentalement en supprimant IFN-γ, IL-21 et IL-6 [663].
4.2.4.6. Traitement anti-interleukine 17 (IL-17).
Les cellules Th17 ont été impliquées dans la pathogenèse de nombreuses maladies auto-immunes. Il a été démontré qu’une augmentation de l’expression de la cytokine IL-17 associée à Th17 favorisait la perturbation de la barrière épithéliale cornéenne, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse du SSO [664 - 666]. Dans un modèle in vivo de sécheresse oculaire, un traitement par l’anticorps anti-IL-17 a entraîné une diminution significative de la coloration de la cornée par la fluorescéine chez la souris [665]. Une autre étude a montré que la neutralisation des anticorps anti-IL-17 chez des souris ayant une sécheresse oculaire induite expérimentalement entraîne une amélioration du dysfonctionnement de la barrière épithéliale cornéenne (diminution de la perméabilité à la fluorescéine) et de l’expression de MMP-3 et MMP-9 [666]. En outre, il a été démontré qu’un traitement par un anticorps anti-IL-17 entraînait une diminution significative de la lymphangiogenèse chez des souris atteintes de sécheresse oculaire, ce qui pourrait favoriser la diminution de l’immunité liée au SSO [667].
En résumé, les molécules biologiques ont un avenir prometteur pour le traitement du SSO. Pourtant, même si de nombreux produits biologiques ont été étudiés de manière approfondie dans des modèles animaux, les études humaines restent rares et des essais humains conçus rigoureusement sont nécessaires pour évaluer plus précisément leur rôle thérapeutique.
4.2.5. Neuropeptides
La substance P, le peptide lié au gène de la calcitonine (calcitonin gene-related peptide, CGRP), le neuropeptide Y (NPY) et le peptide intestinal vasoactif (vasoactive intestinal peptide, VIP) ont été évalués dans différentes études menées par des laboratoires et études cliniques sur des yeux normaux et en cas de SSO. Les concentrations restreintes de NPY et de CGRP dans le SSO sont liées à la fonction lacrymale réduite [629]. Ces découvertes suggèrent que le NPY et le CGRP pourraient devenir des biomarqueurs utiles et jouer un rôle thérapeutique dans la sécheresse oculaire [629, 668].
L’effet du VIP a été testé sur des cellules épithéliales humaines immortalisées de glandes de Meibomius [669]. Les cellules transcrivent et traduisent les récepteurs du VIP et de la mACh. Le VIP active la voie de l’adénylyl cyclase. Le VIP augmente le [Ca2+] intracellulaire dans les cellules des glandes de Meibomius et le VIP stimule la prolifération des cellules des glandes de Meibomius lorsqu’il est combiné à la forskoline.
La plupart des études portant sur des neuropeptides ont été réalisées jusqu’à présent dans le cas d’une kératite neurotrophique modérée ou grave avec un SSO concomitant, mais pas directement chez des individus atteints de SSO [670].
4.2.6. Conclusions
La gamme des mécanismes d’action des médicaments traités dans cette section, qui ont au moins démontré une certaine efficacité dans le traitement des patients atteints de SSO, fournit certaines indications sur la physiopathologie complexe de cette maladie. Il est donc évident que les recherches se poursuivront.
4.3. Antagoniste de l’antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1)
L’une des stratégies destinées à inhiber ou diminuer l’inflammation par l’intermédiaire des lymphocytes T dans le SSO consiste à empêcher les lymphocytes T d’interagir avec d’autres éléments cellulaires actifs d’un point de vue immunologique. Les intégrines sont des récepteurs hétérodimériques situés au niveau de la surface cellulaire. Ils existent dans de nombreux types cellulaires et interviennent dans des processus physiologiques variés, notamment l’adhérence, la migration et l’activation cellulaires, des étapes cruciales pour l’activité des lymphocytes T et leur survie [671]. Parmi les 24 hétérodimères d’intégrines connus, la sous-famille d’intégrines β2 est présente uniquement sur les lymphocytes [671]. L’antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (lymphocyte function-associated antigen-1, LFA-1) est un membre de cette famille d’intégrines. Le ligand principal pour le LFA-1 est la molécule d’adhérence intercellulaire 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1), exprimée sur différentes cellules, y compris les cellules endothéliales et épithéliales et les cellules présentatrices d’antigènes [672]. La liaison entre LFA-1 et ICAM-1 a été décrite comme la « synapse immunologique ». Il s’agit d’une étape critique dans la voie vers l’activation des lymphocytes T [673].
4.3.1. Li?tégrast
Le li?tégrast est une petite molécule qui est un antagoniste d’intégrine, conçue pour ressembler au domaine de liaison d’ICAM-1 au LFA-1. Il semble agir comme un antagoniste compétitif pour bloquer la liaison entre le LFA-1 et l’ICAM-1, ce qui se traduit par l’inhibition de la migration des lymphocytes T dans les tissus cibles, la diminution de la libération des cytokines et la diminution d’un nouveau recrutement des lymphocytes T [674 - 676].
Une solution ophtalmique de li?tégrast à 5 % a été étudiée comme traitement topique pour le SSO et cinq essais cliniques ont été publiés jusqu’à présent. Dans un essai clinique de phase 2 mené sur 230 patients [677], une réponse significative a été observée pour les critères d’évaluation secondaires pré-spéci?és de changement moyen de l’entrée dans l’étude jusqu’au jour 84 pour la coloration de la cornée inférieure et une sous-échelle de la fonction liée à la vision, mais pas pour le critère principal d’évaluation de la coloration de la cornée inférieure moyenne. Dans une étude clinique de phase 3 (OPUS-1), impliquant 588 sujets atteints de SSO [678], une réponse significative a été rapportée pour la variable d’efficacité primaire du changement moyen de l’entrée dans l’étude jusqu’au jour 84 pour la coloration de la cornée inférieure ainsi que d’autres critères d’évaluation secondaires (coloration de l’ensemble de la cornée et coloration de la conjonctive par le vert de lissamine). Toutefois, l’étude n’a pas atteint le critère co-primaire d’évaluation pour les symptômes (la sous-échelle de l’OSDI pour la fonction liée à la vision), même si une amélioration significative a été rapportée pour les sujets traités en ce qui concerne plusieurs critères principaux d’efficacité secondaire des symptômes. Une deuxième étude clinique de phase 3, OPUS-2, a rapporté des résultats provenant de 718 participants traités par li?tégrast à 5 % ou placebo pendant 84 jours [679]. Dans cet essai, une amélioration significative a été rapportée pour le critère principal d’évaluation de l’efficacité (changement de l’entrée dans l’étude jusqu’au jour 84 dans le score de sécheresse oculaire ; échelle visuelle analogique) ainsi que dans les critères d’évaluation symptomatique secondaire de gêne oculaire. Il n’y a cependant pas eu d’amélioration observée chez les sujets traités par li?tégrast en ce qui concerne le co-paramètre principal d’évaluation du changement moyen de l’entrée dans l’étude jusqu’au jour 84 pour la coloration cornéenne inférieure, par rapport aux résultats provenant d’OPUS-1. L’étude de sécurité d’emploi à long terme SONATA a fourni des résultats portant sur 331 patients traités par lifitégrast deux fois par jour ou par placebo, pendant 350 jours [680]. Le li?tégrast semblait sûr et bien toléré sans effets indésirables graves rapportés et avec un profil de sécurité d’emploi similaire à celui décrit dans les études publiées précédemment.
L’ensemble de ces études de niveau 1 a permis de démontrer l’efficacité du lifitégrast et la FDA a autorisé Xiidra™ (solution ophtalmique Shire contenant du li?tégrast à 5 %, Lexington, Massachusetts, États-Unis) dans un format en dose unique, en juillet 2016, à la fois pour le traitement des signes et des symptômes du SSO.
4.4. Modulation in?ammatoire par des antibiotiques systémiques et topiques
4.4.1. Traitement par la tétracycline
La tétracycline et ses analogues (minocycline, doxycycline) sont des antibiotiques à large spectre qui inhibent la synthèse protéique en inhibant la fixation de l’aminoacyl-ARNt au complexe ARNm-ribosome. Il semble qu’une diminution des enzymes lipolytiques produites par des bactéries [681, 682] et une inhibition de la production de lipase [683], avec une diminution consécutive des produits de dégradation des lipides meibomiens, puissent contribuer à l’amélioration des paramètres cliniques du DGM et d’une blépharite antérieure associée au SSO. Ces agents possèdent également des propriétés anti-inflammatoires. Ils réduisent l’activité de la collagénase, de la phospholipase A2 et de plusieurs MMP, et diminuent la production de médiateurs de l’inflammation tels que l’IL-1 et le TNF-α dans une vaste gamme de tissus, dont l’épithélium de la cornée [541, 542, 684 - 686]. Dans des modèles murins expérimentaux de sécheresse oculaire, il a été démontré que de la doxycycline appliquée par voie topique préserve la texture lisse de l’épithélium cornéen et sa fonction de barrière [541, 542]. Elle atténue également l’inflammation de la surface oculaire [687]. De même, la minocycline diminue la production de diglycérides et d’acides gras libres dans les sécrétions meibomiennes [681]. Pourtant, il existe des preuves qui suggèrent que la doxycycline, la tétracycline et la minocycline ne reproduisent pas la capacité de l’azithromycine à stimuler la différenciation et l’accumulation de lipides dans les cellules épithéliales des glandes de Meibomius [688].
La tétracycline et ses analogues sont souvent utilisés pour traiter les troubles associés au SSO comme l’acné rosacée, le DGM et la blépharite. La doxycycline et la minocycline atteignent une concentration plus élevée dans le tissu et ont une clairance rénale inférieure, une demi-vie plus longue et une liaison supérieure aux protéines sériques que la tétracycline et l’oxytétracycline [689]. Elles sont souvent prescrites en cas de maladies oculaires inflammatoires en raison de ces propriétés.
La rosacée ainsi que ses manifestations oculaires, est une maladie inflammatoire qui survient essentiellement chez les adultes et dont la gravité culmine à la trentaine et à la quarantaine. Il existe des preuves suggérant qu’elle est fortement corrélée au DGM [690] et que l’infestation par le Demodex pourrait être associée à son développement [691 - 694]. Il existe des preuves solides indiquant que l’acide azélaïque, l’ivermectine, la brimonidine, la doxycycline et l’isotrétinoïne topiques ainsi que les tétracyclines orales (doxycycline et minocycline) sont efficaces pour le traitement de la rosacée [695, 696]. Il existe pourtant d’autres preuves fortes montrant que l’isotrétinoïne détruit les glandes de Meibomius humaines et induit une kératinisation des canaux des glandes de Meibomius [477, 697]. Son usage topique pour le traitement de la surface oculaire pourrait donc ne pas être recommandé.
Il a été démontré que la tétracycline et ses analogues réduisaient les symptômes subjectifs et l’hyperémie associés à la rosacée oculaire dans de petites séries d’études de cas [698, 699], une seule dose quotidienne de doxycycline aussi faible que 40 mg se révélant efficace [700, 701]. Un essai croisé partiel, prospectif, randomisé, contrôlé contre placebo, en double insu, a comparé la capacité de l’oxytétracycline à apporter un soulagement systématique de la blépharite, chez 43 patients avec ou sans rosacée [702]. Seuls 25 % des patients atteints de blépharite sans rosacée ont répondu à l’antibiotique, tandis que 50 % y ont répondu lorsque les deux maladies étaient présentes. Une étude internationale prospective comparative portant sur 44 sujets a montré que des concentrations lacrymales accrues de MMP-8 sur la surface oculaire des individus atteints de rosacée étaient significativement réduites après un traitement de 4 à 8 semaines par de la doxycycline orale [703]. Une étude récapitulative a suggéré que des études supplémentaires de niveau 1 sont nécessaires pour évaluer plus en profondeur l’efficacité des tétracyclines dans la prise en charge de la rosacée oculaire [696].
Une blépharite chronique se caractérise généralement par une inflammation des paupières. Il existe de nombreux sous-types de cette pathologie [381]. Les tétracyclines sont utilisées pour traiter la blépharite chronique en raison de leur action antimicrobienne et anti-in?ammatoire. Plusieurs études ont décrit les effets bénéfiques de la minocycline et de la doxycycline [681, 683, 704]. Toutefois, jusqu’à présent, il n’y a eu aucun ECR en double insu, contrôlé, randomisé, démontrant la supériorité de l’efficacité des antibiotiques sur l’hygiène des paupières ou d’autres traitements [705, 706].
Les effets des tétracyclines chez des patients atteints de DGM ont été rapportés dans un rapport de cas [707]. Une étude prospective, contrôlée, randomisée, sans insu, a comparé différentes doses de doxycycline chez 150 patients atteints de DGM chronique qui ne répondaient pas à l’hygiène des paupières et au traitement topique, pendant plus de 2 mois [708]. Les sujets ont été randomisés en trois groupes : un groupe avec une dose élevée (doxycycline, 200 mg, deux fois par jour, un groupe avec une dose faible (doxycycline, 20 mg, deux fois par jour) et un groupe témoin (placebo). Après un mois, les deux groupes traités avec une dose élevée ou une dose faible ont tous deux démontré une amélioration statistiquement significative du TBUT et des symptômes.
Une étude croisée, randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo, a été menée pour étudier l’efficacité de la doxycycline à faible dose à 20 mg deux fois par jour pour traiter les symptômes du syndrome de Sjögren [709]. Seuls 5 des 16 sujets sous doxycycline ont rapporté des améliorations significatives de leurs symptômes. Un autre essai clinique, randomisé, prospectif, sans insu, portant sur 60 sujets atteints de DGM modéré à grave, a montré que la minocycline à la dose quotidienne de 50 mg a entraîné une amélioration significative des signes cliniques du DGM, y compris le TBUT, la coloration de la conjonctive et de la cornée, l’aspect des paupières et la qualité du meibium, par rapport à un groupe témoin traité avec des lubrifiants oculaires [710]. Il a été démontré que les médiateurs de l’inflammation de la surface oculaire y compris IL-6, IL-1β, IL-17α, TNF-α et IL-12p70 étaient significativement réduits après deux mois de traitement [710].
4.4.1.1. Dosage et sécurité d’emploi.
Le programme de dosage optimal des tétracyclines pour le traitement du SSO n’a pas été établi et différents schémas posologiques ont été proposés. Parmi eux figuraient les doses de 50 ou 100 mg de doxycycline une fois par jour [711], 200 mg deux fois par jour pendant 1 mois suivies de 200 mg par jour ou une dose initiale de 50 mg par jour pendant les 2 premières semaines suivie de 100 mg par jour pendant une période de 2,5 mois, de manière intermittente [681 - 683, 707]. D’autres chercheurs ont proposé d’utiliser une dose faible de doxycycline (20 mg) durant une longue période [708].
Outre les effets indésirables connus des tétracyclines, qui comprennent les symptômes gastro-intestinaux et la photosensibilité, des préoccupations relatives à la sécurité d’emploi concernant la thérapie antibiotique à long terme ont été signalées. Pour minimiser les risques, une étude récente a suggéré qu’un traitement de trois mois de 100 mg de minocycline pourrait suffire à maintenir sous contrôle une meibomianite importante, car le contrôle s’est poursuivi pendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement [707]. La doxycycline (40 mg par jour) est la seule tétracycline approuvée par la FDA pendant 16 semaines au maximum pour le traitement de la rosacée. Un traitement à long terme par doxycycline à ce niveau n’exerce pas de pression de sélection sur le microbiote, ce qui empêche le développement d’une résistance aux antibiotiques [712, 713]. Ces recommandations peuvent être tempérées par des rapports indiquant que chez les femmes, le risque de développer un cancer du sein ou une morbidité au cancer du sein présente une augmentation cumulative avec la durée d’utilisation de l’antibiotique, y compris les tétracyclines [714, 715], même si une autre étude ne confirme pas ces découvertes [716]. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer s’il existe des risques liés à l’utilisation de la tétracycline à long terme.
4.5. Traitement par les macrolides
Il existe des rapports concernant l’impact positif de l’azithromycine systémique pour le traitement du DGM, en particulier chez les personnes souffrant d’intolérance aux autres antibiotiques systémiques [717 - 720]. Une étude récente fondée sur des résultats de laboratoire comparait les effets de l’azithromycine, la doxycycline, la minocycline ou la tétracycline pendant 5 jours sur des cellules épithéliales humaines immortalisées de glandes de Meibomius [688]. L’azithromycine, mais pas les autres antibiotiques, provoquait une augmentation significative du cholestérol, des esters de cholestérol, des phospholipides et des lysosomes. Les auteurs ont conclu que les effets stimulants de l’azithromycine sur la fonction des cellules épithéliales humaines de glandes de Meibomius sont uniques et ne sont pas reproduits par les autres antibiotiques évalués [688].
L’azithromycine peut être une option valable lorsque le DGM survient en association avec la rosacée [721 - 723]. Il semble que ses propriétés anti-inflammatoires pourraient aider à contrôler la flore bactérienne et l’inflammation des paupières [706, 724 - 726]. Les effets indésirables les plus fréquents de l’azithromycine administrée par voie orale sont la diarrhée, les nausées et vomissements.
Le dosage idéal de l’azithromycine systémique reste controversé et il n’y a pas d’accord universel. Des études antérieures ont montré l’efficacité d’une dose orale quotidienne de 250 mg ou de 500 mg pour le traitement de la rosacée [721, 723, 727]. Un traitement par pulse avec de l’azithromycine orale a été proposé pour l’acné pustulaire [728, 729], et le même concept semble efficace pour la prise en charge du DGM, en utilisant 500 mg par jour pendant 3 jours au cours de 3 cycles séparés par des intervalles de 7 jours [720]. D’autres ECR en double insu doivent être effectués pour clarifier l’efficacité à long terme et la dose idéale.
Le Tableau 12 résume plusieurs études cliniques portant sur l’utilisation de l’azithromycine orale et topique dans la prise en charge du SSO [720, 730 - 735]. Lorsqu’elle est disponible, l’azithromycine topique à 1 % est bien tolérée et semble efficace pour la prise en charge du DGM et du SSO évaporatif, même si le nombre faible d’études conçues rigoureusement reste quelque peu controversé. Dans une étude récente à grande échelle réalisée par Hosseini et ses collègues évaluant 907 sujets atteints de blépharite, une combinaison d’azithromycine et de dexaméthasone topiques, utilisée pendant 14 jours deux fois par jour était sûre et bien tolérée [735]. Cette goutte combinée a permis d’atteindre une résolution clinique pour un pourcentage plus élevé de patients (8,2 %) que l’azithromycine à 1 % (5,2 %), la dexaméthasone à 0,1 % (5,7 %) ou le véhicule (4,7 %).
Il faudra d’autres études pour déterminer s’il existe un avantage à combiner l’azithromycine systémique et topique pour améliorer le traitement du SSO évaporatif, en particulier en ce qui concerne la prise en charge des cas réfractaires ou graves.
Jusqu’à présent, deux études ont comparé l’efficacité de la doxycycline et de l’azithromycine pour la prise en charge du DGM [717, 736]. Un schéma thérapeutique de 5 jours d’azithromycine par voie orale a été comparé à un mois de doxycycline (200 mg) lors d’une étude (preuves de niveau 2) [717]. Même si les deux traitements ont permis une augmentation significative des scores cliniques et des symptômes, l’azithromycine semble être plus efficace pour l’amélioration des signes cliniques. Dans l’étude de niveau 2, à la fois l’azithromycine à 1 % pendant quatre semaines et 100 mg de doxycycline orale deux fois par jour pendant deux mois ont provoqué une diminution significative des signes cliniques du DGM. Le traitement par doxycycline orale était légèrement moins efficace pour l’amélioration de la sensation de corps étranger et pour les signes d’obturation et de sécrétion que l’azithromycine administrée par voie topique [736].
Un rapport récent est à signaler, dans lequel le rôle des antibiotiques oraux pour la MSO liée aux glandes de Meibomius a été évalué [737]. Cette analyse a conclu qu’il n’existait pas de preuve de niveau 1 mais seulement des preuves générales insuffisantes en faveur de l’utilisation des antibiotiques oraux dans la prise en charge de la MSO liée aux glandes de Meibomius.
5. Approches chirurgicales reviens
5.1. Tarsorraphie
La tarsorraphie fait référence à une procédure chirurgicale temporaire ou définitive au cours de laquelle les paupières sont fermées partiellement ou totalement grâce à des sutures. Outre la fermeture temporaire grâce à des sutures, une tarsorraphie temporaire peut également être obtenue grâce à du ruban adhésif, de la colle ou une paralysie du muscle releveur de la paupière par une injection de toxine botulique [738]. Toute forme de tarsorraphie réduit l’exposition de la surface oculaire, l’évaporation du film lacrymal et en dernier lieu, la dessiccation de la surface oculaire et son dessèchement. Cette procédure est essentiellement réalisée en cas de défaut épithélial persistant et réservée à une sécheresse oculaire grave réfractaire aux traitements médicaux et à l’occlusion des points lacrymaux [499]. Sans doute en raison du fait que cette procédure est effectuée en dernier recours lorsque tous les autres traitements ont échoué, seuls 20 % des patients se déclarent insatisfaits des conséquences esthétiques [739].
Jusqu’à présent, il n’existe pas d’étude comparant la tarsorraphie aux autres modalités de traitement du SSO.
5.2. Traitement chirurgical pour le conjonctivochalasis
Le conjonctivochalasis se caractérise par une conjonctive bulbaire inférieure non œdémateuse, redondante, lâche, située entre le globe oculaire et la paupière. Il s’agit d’un trouble oculaire lié à l’âge qui est souvent ignoré et a un impact négatif sur la qualité de vie [740]. Le conjonctivochalasis est souvent observé en cas de sécheresse oculaire avec une prévalence de 54 % indiquée chez les individus atteints de SSO [741]. Un autre rapport suggère que sa présence a une valeur prédictive positive de 93 % dans le diagnostic du SSO [742]. La gravité du conjonctivochalasis peut être classée en enregistrant le score de LIPCOF (notation des plis conjonctivaux parallèles au bord palpébral, lid-parallel conjunctival folds) avec un score plus élevé corrélé positivement à des symptômes plus graves de sécheresse oculaire [743]. Le mécanisme associant le conjonctivochalasis et les symptômes de sécheresse oculaire pourrait être lié à son impact sur la TMH inférieure [744, 745]. L’épiphora est également un symptôme de conjonctivochalasis, en particulier en cas de localisation médiane. Il peut être soulagé par une correction du conjonctivochalasis [746, 747].
Dans les cas graves de conjonctivochalasis qui ne répondent pas aux lubrifiants oculaires, à la cyclosporine topique ou à l’occlusion des points lacrymaux, la résection du tissu conjonctival en excès peut être envisagée [748]. Plusieurs approches destinées à réduire les plis conjonctivaux en excès ont été rapportées, dont l’électrocoagulation ou la cautérisation thermique [749, 750], la fixation simple à la sclérotique [751], et la conjonctivoplastie à l’aide d’un laser de type Argon [752]. Dans toutes les études (preuves de niveau 3), une quelconque amélioration des symptômes a été rapportée chez plus de 75 % des patients.
5.3. Traitement du blépharospasme essentiel par la neurotoxine botulique
Le blépharospasme essentiel (essential blepharospasm, EB) est une dystonie crânienne focale impliquant la paupière et les muscles du front. Il a été indiqué que 40 à 60 % des patients atteints d’EB présentaient des symptômes de sécheresse oculaire et une diminution des scores de Schirmer [753 - 756]. En outre, les concentrations de cytokines pro-inflammatoires, dans le liquide lacrymal ont également augmenté chez les patients atteints de sécheresse oculaire et d’EB, par rapport aux patients souffrant seulement de SSO [757].
L’injection de toxine botulique A pour la prise en charge de l’EB provoque une dénervation pharmacologique temporaire du muscle orbiculaire. Plusieurs études cas-témoins (preuves de niveau 2) rapportent une amélioration des symptômes de sécheresse oculaire et une augmentation du TMH, du TBUT et du temps de clairance des larmes après l’injection de toxine botulique A [757 - 759]. Toutefois, ces effets durent seulement 3 mois [760]. À l’inverse, la production de larmes peut être gênée par des injections de toxine botulique A effectuées trop près de la glande lacrymale [753, 761, 762].
5.4. Corrections de la paupière
5.4.1. Dermatochalasis
Le dermatochalasis est un terme utilisé pour décrire la présence de peau lâche et redondante de la paupière. Il s’agit d’un signe fréquent de vieillissement. D’après des preuves de niveaux 2 et 3, 46 à 51 % des patients présentant un dermatochalasis se plaignent de sécheresse oculaire et 55 à 86 % des patients obtiennent des améliorations subjectives des symptômes après une blépharoplastie de la paupière supérieure [763, 764]. Toutefois, les paramètres objectifs ne présentent pas de changement significatif après une blépharoplastie [764] et les améliorations rapportées peuvent être purement psychologiques.
5.4.2. Blépharoptose (ptose)
Un syndrome sec oculaire peut être un facteur de risque de blépharoptose, car il provoque une augmentation de la friction entre la paupière supérieure et la surface oculaire, qui peut contribuer à la désinsertion ou à l’amincissement de l’aponévrose du muscle releveur de la paupière. Une étude prospective cas-témoins (preuves de niveau 2) a montré qu’un score de Schirmer bas existe plus souvent chez les patients ayant développé une ptose aponévrotique que chez les témoins [765].
Malgré la correction chirurgicale de la ptose, la qualité de larmes peut continuer à se détériorer. Dans une série d’études de cas interventionnelles, les scores de Schirmer et le TBUT ont révélé une diminution de la quantité et de la qualité des larmes après l’intervention chirurgicale [766]. Le volume lacrymal peut également diminuer après une intervention chirurgicale sur une ptose [767, 768].
5.4.3. Blépharoplastie de la paupière inférieure
Le relâchement de la paupière inférieure et l’ectropion sont des phénomènes fréquents avec l’âge et sont le plus souvent traités par blépharoplastie transcutanée de la paupière inférieure. Cependant, même après une intervention chirurgicale qui semble réussie, les patients se plaignent souvent de sécheresse, d’épiphora et de chémosis post-opératoires [769 - 771].
Le syndrome sec oculaire est l’une des complications les plus fréquentes après n’importe quelle intervention chirurgicale sur la paupière [102], à l’exception de la tarsorraphie [772]. Les causes fréquentes de sécheresse oculaire post-opératoire comprennent le chémosis, l’augmentation de l’exposition de la surface oculaire, la lagophtalmie, le mauvais positionnement de la paupière inférieure ou une diminution du réflexe de clignement résultant de l’anesthésie chirurgicale ou d’un œdème [102, 483]. Elles sont décrites plus en détail dans les rapports Physiopathologie et Sécheresse oculaire iatrogène du DEWS II de la TFOS.
5.5. Chirurgie conjonctivale et greffes de membrane amniotique
Les individus atteints de troubles conjonctivaux tels que le ptérygion, la pinguécula, le syndrome de Stevens-Johnson et la pemphigoïde des membranes muqueuses développent souvent un SSO. Un ptérygion avancé se traduit par une distribution inégale et une évaporation focale des larmes sur la surface oculaire, ce qui aggrave les symptômes de sécheresse oculaire. Les patients souffrant de sécheresse oculaire avec une grave inflammation de la surface oculaire et une forte cicatrisation pourraient tirer avantage d’un traitement chirurgical de reconstruction conjonctivale, ainsi que du retrait des tissus enflammés et des fibroblastes activés [773 - 775]. Cependant, dans le cas des patients présentant une pemphigoïde des muqueuses, toute chirurgie de la surface oculaire ou des paupières doit être effectuée après le contrôle correct de la maladie par une immunosuppression systémique afin d’éviter son exacerbation. Une autogreffe conjonctivale ou limbique réduit la récidive du ptérygion par rapport à une simple excision de la sclérotique et une transplantation de la membrane amniotique. Il s’agit désormais d’un traitement standard [776]. L’application concomitante de mitomycine C réduit encore le risque de récidive. Elle est cependant associée à des complications qui peuvent être graves telles qu’un épaississement scléral, une ulcération et un retard de l’épithélialisation conjonctivale [777].
Un SSO grave peut conduire à des défauts persistants de l’épithélium, à une ulcération de la cornée et à une cicatrisation cornéenne. Des greffes de membrane amniotique peuvent être envisagées en cas de défauts persistants de l’épithélium dans les cas de pemphigoïde cicatricielle oculaire, de syndrome de Stevens-Johnson et d’autres MSO graves [499, 775, 778 - 782]. Ces membranes comportent une grande variété de neuropeptides et de neurotransmetteurs, y compris l’acétylcholine et la catécholamine [783 - 787].
Le PROKERA® et le PROKERA® SLIM plus fin (Bio-TissueDoral, Floride, États-Unis) sont des formes particulières de transplantation de la membrane amniotique. Ces dispositifs contiennent une membrane amniotique humaine traitée avec une forme de cryoconservation qui conserve au tissu son activité biologique. La membrane est circonscrite dans un anneau thermoplastique qui permet d’insérer le dispositif d’une manière similaire à une lentille sclérale et maintient fermement le tissu en place. Les greffes se dissolvent typiquement en une semaine environ et l’anneau de conformation peut alors être retiré [788]. Jusqu’à présent, seules quelques études de cas ont été publiées à propos de son utilisation [782, 789, 790]. Une étude a effectivement démontré une amélioration prolongée des symptômes pendant quatre mois chez des sujets atteints de sécheresse oculaire qui ont porté le PROKERA® SLIM pendant cinq jours en moyenne environ [782]. Les auteurs ont également rapporté une diminution de la coloration cornéenne et conjonctivale et une amélioration de l’acuité visuelle.
5.6. Dacryoréservoirs mécaniques
Dans les cas de SSO grave, les individus avec des scores de Schirmer ≤ 1 mm peuvent avoir besoin d’appliquer des gouttes lubrifiantes à quelques minutes d’intervalle seulement, ce qui perturbe largement les activités quotidiennes et diminue fortement la qualité de vie. Dans ces cas, des dispositifs mécaniques délivrant des gouttes lubrifiantes provenant d’un réservoir, par l’intermédiaire d’un cathéter, ont été utilisés pour lubrifier en continu la surface oculaire. Une étude portant sur des lapins a montré qu’une pompe de microperfusion, développée à l’origine pour un traitement par insuline chez les diabétiques, pouvait délivrer une dose de larmes artificielles similaire à celle que l’on trouve dans les yeux normaux [791]. En outre, les yeux traités par des corticoïdes délivrés par cette pompe récupèrent plus rapidement que ceux traités par un corticoïde topique.
Dans un essai prospectif, non randomisé, portant sur 21 sujets ayant un score de Schirmer ≤ 1 mm, un réservoir de 60 ml a été implanté sous les tissus sous-cutanés de la paroi abdominale antérieure et a été relié à un cathéter en silicone qui montait sous la peau le long du thorax, du cou et de la tempe jusqu’au fornix conjonctival supérieur [792, 793]. Tous les sujets ont rapporté une amélioration des symptômes et présentaient un TBUT prolongé avec une diminution de la coloration cornéenne et de l’hyperémie conjonctivale. Des infections du réservoir du cathéter, même si elles ne sont pas rapportées dans cette étude, peuvent survenir et nécessiter l’explantation du dispositif.
Même s’ils sont rares, il est évident que les dacryoréservoirs mécaniques peuvent être une option valable dans les cas de déficience lacrymale aqueuse très grave, lorsque toutes les autres mesures invasives ont échoué, pour apporter un soulagement subjectif suffisant.
5.7. Transplantation de glandes salivaires majeures
L’objectif d’une transplantation de glande salivaire consiste à fournir du tissu exocrine fonctionnel à une sécheresse oculaire grave. Les indications possibles comprennent l’alacrimie primaire (congénitale) ou une déficience aqueuse grave consécutive à une conjonctivite cicatricielle (due à une pemphigoïde des muqueuses, un syndrome de Stevens-Johnson, des brûlures chimiques), une lésion chirurgicale ou une radioablation de tissu lacrymal (comme celle qui se produit dans la maladie néoplasique de la tête). Posséder une glande salivaire fonctionnelle, outre le fait d’être une source constante de lubrification, fournira également des facteurs épithéliotrophiques qui sont aussi présents et fonctionnellement opportuns dans les larmes [794].
Les trois glandes salivaires majeures, la parotide, la submandibulaire et la sublinguale, ont toutes été utilisées pour lubrifier la surface oculaire, même si l’approche suivie pour la transplantation de la glande sublinguale vers l’espace subconjonctival a échoué, en raison de l’ischémie du tissu greffé [795]. Les approches sont entièrement différentes pour la glande parotide et la glande submandibulaire. Toutes deux nécessitent l’expertise d’un chirurgien stomatologiste expérimenté.
5.7.1. Transposition du canal de Sténon
Dans cette procédure, le canal sécrétoire de la glande parotide est déplacé de sa position prémolaire originelle dans la mouche, vers le fornix conjonctival inférieur [796]. Puisque l’innervation de la glande est conservée, une épiphora du réflexe gustatif avec une sécrétion purement séreuse survient. Les preuves de ce succès sont limitées à des rapports de cas rétrospectifs ou des séries sans données quantitatives de suivi. Les complications comprennent la blépharite et la kératite résultant d’une sécrétion excessive, pour lesquelles des mesures telles que des anticholinergiques ou une dénervation parasympathique de la glande se sont révélées impossibles ou inefficaces. Cette technique semble avoir été abandonnée [797].
5.7.2. Transplantation microvasculaire de la glande submandibulaire
Une glande submandibulaire partielle ou totale libre avec un pédicule vasculaire et le canal sécrétoire sont transférés vers la tempe. Une anastomose microvasculaire avec des vaisseaux faciaux est créée et le canal est suturé à l’intérieur du fornix conjonctival [798, 799]. Même si la procédure nécessite plusieurs heures sous anesthésie générale, elle offre certains avantages majeurs sur d’autres procédures utilisant du tissu de glande salivaire, y compris (i) un apport sanguin établi pour garantir la viabilité des glandes, (ii) une sécrétion capable de remplacer les composants muqueux et séreux du film lacrymal, (iii) l’absence de salivation réflexe due à la dénervation sympathique intraopératoire de la greffe et (iv) une sécrétion basale maintenue grâce à la survie des cellules ganglionnaires intraglandulaires parasympathiques [800].
Chez les rats et les lapins, les glandes submandibulaires transplantées restent viables et actives pendant au moins six mois après la transplantation [801, 802]. Plusieurs groupes ont publié des résultats cliniques chez des sujets atteints de déficience aqueuse grave [798, 799, 803 - 807]. En dépit des complications microvasculaires possibles, on a rapporté que 66 à 100 % restaient viables pendant au moins cinq ans, d’après un examen ophtalmique clinique ou une scintigraphie [808]. Les greffes allogéniques nécessitent une immunosuppression à long terme [809]. La plupart des rapports proviennent de chirurgiens maxillo-faciaux ou d’ORL et comportent souvent des données limitées relatives à des découvertes spécifiques de la surface oculaire. L’évaluation la plus systématique jusqu’à présent est une série d’études de cas prospectives, contrôlées, avec un suivi de plus de 40 mois [805, 807]. Les résultats ont montré une amélioration substantielle du score de Schirmer, du TBUT, de l’utilisation des substituts lacrymaux et des symptômes par rapport aux témoins (autre œil sans greffe viable de glande submandibulaire) à partir de trois mois jusqu’à la fin du suivi. Ni l’acuité visuelle (en raison probablement d’une cicatrisation cornéenne préexistante et d’autres comorbidités), ni l’inflammation conjonctivale, ni la métaplasie squameuse ne se sont améliorées [807].
Lorsqu’ils ont comparé une transplantation partielle des glandes submandibulaires et une transplantation totale, Qin et ses collègues ont rapporté un épiphora grave chez 19 patients sur 22 avec une greffe submandibulaire totale et 6 yeux sur 20 avec une transplantation partielle [799]. La sécrétion à partir de la glande a été stimulée par la chaleur ou l’activité physique et pouvait être bloquée par des anticholinergiques [799, 805, 810, 811]. L’hypersécrétion peut également être contrôlée chirurgicalement en réduisant la taille de la glande ou en effectuant une ligature partielle du canal [805, 812].
Même si la lubrification résultante contient de nombreuses protéines et d’autres composants abondants dans les larmes, elle est très hypo-osmolaire par rapport aux larmes et cette hypo-osmolarité peut induire un œdème épithélial microkystique dans les cas de transplantation hyper-sécrétantes [190, 794, 807, 813]. En conséquence, 100 % des cinq transplantations cornéennes réalisées après une transplantation de glande submandibulaire ont échoué, en raison d’un rejet, d’une infection, d’une calcification, ou d’un œdème épithélial associé à un épiphora, avec une perforation consécutive de la cornée [807].
En résumé, la glande submandibulaire est la seule glande salivaire majeure actuellement utilisée pour fournir la lubrification de l’œil par transplantation. Elle est seulement indiquée chez les patients présentant une déficience lacrymale aqueuse absolue, avec une gêne grave persistante, lorsque tous les autres moyens ont échoué. Ces patients profiteront d’un soulagement substantiel des symptômes graves et de certains signes de sécheresse oculaire, mais la procédure n’offrira pas de réhabilitation visuelle réussie.
5.8. Autotransplantation de glandes salivaires mineures
Les muqueuses orales et nasales peuvent être utilisées pour reconstruire les fornix et pour fournir de la mucine à la surface oculaire. Cependant, cette procédure ne permet pas de fournir une lubrification suffisante pour permettre une greffe de cornée saine [814, 815]. La muqueuse labiale (qui tapisse les lèvres) a été utilisée comme greffe complexe sur le fornix conjonctival dans des cas de sécheresse oculaire grave, avec d’excellents résultats en termes de viabilité de la greffe [795, 797]. La sécrétion des glandes salivaires mineures est essentiellement de nature mucinique et les glandes salivaires buccales présentent le débit le plus élevé [816]. La transplantation a conduit à une augmentation du score du test de Schirmer et du TBUT et a apporté également un soulagement des symptômes [817].
Marinho a rapporté des résultats pour 14 patients et Sant’ Anna pour 19 patients ayant un SSO grave consécutif à un syndrome de Stevens-Johnson qui avaient eu une transplantation de la glande salivaire labiale [817, 818]. Le volume lacrymal a été amélioré chez plus de 70 % de patients jusqu’à 14 mois après l’opération. La transparence de la cornée et l’acuité visuelle se sont améliorées chez 72 % des patients et les symptômes ont diminué chez 54 % et 100 % respectivement. Les complications potentielles comprennent l’hypoesthésie labiale temporale ou la nécrose de la greffe, la sensation d’yeux « larmoyants » ou de voluminosité et la laxité des paupières conduisant à un entropion, ainsi qu’à une morbidité du site donneur.
6. Modifications alimentaires reviens
Il existe de plus en plus de preuves indiquant que le régime alimentaire et les supplémentations nutritionnelles jouent un rôle dans le SSO. Les contributions de l’état général d’hydratation et d’autres interventions, telles que des supplémentations en lactoferrine et en antioxydants, sont également dignes d’être prises en considération.
6.1. État général d’hydratation
Il a été proposé que l’état d’hydratation du corps entier joue un rôle potentiel dans le contrôle du SSO. Les niveaux d’osmolarité des larmes chez les adultes en bonne santé augmentent à la suite d’une modeste déshydratation du corps entier (2 à 3 % de perte de masse corporelle) pendant l’exercice [819, 820], un effet modi?able grâce à un apport de liquide [819]. Des données observationnelles suggèrent que l’état d’hydratation du corps entier pourrait influencer directement l’expression clinique du SSO. Dans une étude transversale menée sur 111 participants âgés d’au moins 60 ans, on a observé que les individus classifiés comme ayant un SSO, avaient une osmolalité plasmatique supérieure à celle des individus sans SSO, ce qui indique une hydratation sub-optimale chez les premiers [821]. Il faudra de nouvelles études pour déterminer si l’hydratation du corps entier grâce à un apport de liquide confère un avantage thérapeutique aux personnes atteintes de SSO. Il reste nécessaire d’effectuer spécifiquement des essais contrôlés d’intervention pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du statut d’hydratation comme traitement non médicamenteux du SSO.
6.2. Acides gras essentiels
Les acides gras essentiels (AGE) sont qualifiés d’« essentiels », car ils sont nécessaires au déroulement des processus métaboliques équilibrés [822]. Les êtres humains sont incapables de synthétiser des AGE in vivo et doivent les trouver dans leur alimentation. Les acides gras oméga-3 (ω-3) et oméga-6 (ω-6) à 18 carbones sont deux AGE fondamentaux. Les AGE ω-3 existent à la fois sous forme de sous-types à chaîne courte (acide alphalinolénique, ALA) et à chaîne longue (acide eicosapentaénoïque, EPA et acide docosahexaénoïque, DHA). Les deux sous-types peuvent être consommés dans l’alimentation. Les formes à chaîne longue peuvent être produites à partir des formes à chaînes courtes dans le corps, grâce à la désaturation/l’élongation des AGE à chaîne courte. L’huile de lin, les noix, les graines de chia et l’huile de soja sont des sources alimentaires courantes d’AGE. Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne ω-3 (polyunsaturated fatty acids, PUFA), l’EPA et la DHA, sont présents en concentration élevée dans les poissons gras (tels que le thon, le saumon, la truite, la sardine et le maquereau) et dans une moindre mesure dans les fruits de mer (comme les crevettes, les huîtres et les moules). Les AGE ω-6 dérivent souvent des huiles végétales telles que l’huile de carthame et l’huile de maïs, sous forme d’acide linolénique (linolenic acid, LA) qui, une fois ingéré, est dénaturé et allongé en acide gamma-linoléique (gamma-linoleic acid, GLA) et en acide arachidonique (AA) [823].
Dans le corps, les AGE ω-3 et ω-6 sont en compétition pour les enzymes qui régulent leur métabolisme, afin de produire des eicosanoïdes qui modulent l’inflammation systémique. Les eicosanoïdes dérivés du ω-6, de la voie dépendante de l’AA, y compris la prostaglandine E2 (PGE2), la thromboxane A2 et le leukotriène B4 sont pro-in?ammatoires. Alors que la plupart des eicosanoïdes ω-6 favorisent l’in?ammation [824], le métabolisme du GLA peut entraîner la production de la prostaglandine E1 (PGE1) et de la thromboxane A1, qui sont des médiateurs anti-in?ammatoires [824]. Le ou les effets potentiels des AGE ω-6 sur l’inflammation sont donc complexes. Les AGE ω-3 à longue chaîne influencent le métabolisme des prostaglandines dans le sens de la production d’eicosanoïdes anti-inflammatoires, y compris des résolvines et ses protectines, qui sont essentielles pour limiter et résoudre l’inflammation [825]. Pour cette raison, le rapport relatif des AGE ω-3 sur ω-6 consommés influence l’état inflammatoire général du corps [824].
À l’époque contemporaine, l’équilibre entre l’apport alimentaire d’acides gras essentiels (AGE) ω-3 et ω-6 a évolué, ce qui modifie l’équilibre des cytokines in?ammatoires [826]. Dans les régimes alimentaires occidentaux actuels, le rapport de l’apport de ω-6:ω-3 est typiquement de 15:1, alors que le rapport idéal est généralement considéré comme 4:1 [827]. Par conséquent, un intérêt scientifique s’est manifesté pour comprendre si l’augmentation systémique des concentrations d’AGE ω-3 à la suite d’une intervention nutritionnelle, pour abaisser le rapport ω-6:ω-3, pouvait avoir des effets anti-inflammatoires bénéfiques pour des pathologies associées à un état inflammatoire, y compris le SSO.
6.2.1. Études scientifiques élémentaires
Il est notoire que les AGE omégas-3 possèdent une vaste gamme d’effets anti-in?ammatoires, y compris l’inhibition de plusieurs cytokines pro-inflammatoires essentielles (telles que l’IL-1, l’IL-2 et le TNF-α) [828 - 830] et la prévention de la prolifération des lymphocytes T [831, 832], des processus qui ont été impliqués dans la pathogenèse du SSO.
Plusieurs études de laboratoire ont montré qu’un enrichissement en acides gras pouvait entraîner des changements dans les glandes lacrymales et altérer la réponse aux modèles de SSO induits par la pharmacologie [833 - 838]. Deux études récentes menées par des laboratoires ont évalué l’impact des AGE sur la fonction des cellules épithéliales des glandes de Meibomius humaines [833, 834]. L’étude menée par Liu et al. a montré que les AGE influencent la qualité et la quantité de lipides intracellulaires, aboutissant à une augmentation de 2,4 à 3,7 fois le contenu cellulaire en triglycérides après un traitement par ω-3 et ω- 6 respectivement. Chez les rats, la supplémentation alimentaire en ω-3 (EPA + DHA) pendant 3 mois est associée à leur incorporation dans les tissus des glandes lacrymales [835]. Un enrichissement alimentaire de deux mois par des PUFA ω-3 (EPA + DHA) et ω-6 (GLA) combinés, a réduit la kératite cornéenne, minimisé la surexpression du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) conjonctif II et inhibé les prostaglandines (PG) E1 et PGE2 dans la glande lacrymale, après 28 jours d’utilisation de scopolamine [836]. Dans des modèles murins de SSO, il a été démontré que les formulations topiques d’AGE ω-3 réduisaient les niveaux de coloration de la cornée par la fluorescéine [837, 838] et induisaient à la fois la diminution du nombre de cellules CD11b (+) et l’expression conjonctivale d’IL-1a et de TNF-α [837]. Il a également été démontré que les AGE ω-3, avec ou sans ajout d’AH à 0,1 % amélioraient l’irrégularité de la cornée et réduisaient la perturbation de la barrière épithéliale [838].
Il existe des preuves expérimentales en faveur du potentiel thérapeutique d’une classe d’immunomodulateurs endogènes dérivés des lipides, les résolvines, dérivées de l’EPA (résolvine E1) et du DHA (résolvine D1), comme traitement anti-in?ammatoire pour le SSO [14, 839, 840]. Les résolvines E1 et D1 favorisent la résolution de l’in?ammation dans des cellules caliciformes conjonctivales en culture en diminuant la concentration des cystéinyl leucotriènes [839, 840]. Dans des modèles murins de SSO, il a été démontré que la résolvine E1 augmentait la production lacrymale, améliorait la régularité de la cornée, diminuait l’infiltration des macrophages [841], réduisait la perturbation de la barrière épithéliale cornéenne et atténuait la perte des cellules caliciformes conjonctivales [842]. L’application topique d’un promédicament de résolvine E1, le RX-10045 (0,1 %), qui est rapidement hydrolysé en sa forme active dans les matrices biologiques, peut réduire le brouillard stromal de la cornée après une lésion de la cornée chez le lapin [843]. Dans une étude clinique récente, le RX-10045 n’a pas atteint l’un des critères d’évaluation principaux lié à la coloration de la cornée [329]. Même si les investigations impliquant la résolvine D1 sont moins fréquentes, il est à noter que ces agents jouent un rôle dans la santé de la cornée. Par exemple, un dérivé du DHA, le NPD1, est important pour la régénération des nerfs et la sensibilité de la cornée [844, 845].
6.2.2. Données observationnelles humaines
L’étude Women’s Health, impliquant plus de 32 000 femmes a décrit une association entre un faible apport alimentaire d’AGE ω-3 et le SSO chez les femmes [846]. Cette étude a rapporté une diminution de 30 % du risque de SSO avec chaque gramme supplémentaire d’AGE ω-3 consommé par jour. Un rapport alimentaire plus élevé de ω-6:ω-3 a également été associé à un risque élevé de SSO (pour ≥ 15:1 comparé à < 4:1, rapport de cotes : 2,51 ; IC à 95 % 1,13, 5,58, p = 0,01). En outre, il a récemment été démontré que le rapport des lipides lacrymaux ω-6:ω-3 est élevé chez les personnes atteintes de SSO et que ceci survient proportionnellement au degré de dysfonctionnement du film lacrymal et de la coloration de la cornée [847]. Le niveau de l’apport alimentaire d’AGE ω-3 est également associé à des différences dans le profil lipidique polaire des sécrétions des glandes de Meibomius chez les femmes atteintes du syndrome de Sjögren [848].
6.2.3. Essais cliniques relatifs aux supplémentations en AGE
Des essais cliniques ont été entrepris pour évaluer le bénéfice potentiel d’une supplémentation en AGE ω-3 et ω-6, à la fois seuls et combinés, pour le traitement du SSO. La plupart de ces essais d’intervention ont été réalisés au niveau de sites uniques et avec un nombre relativement faible de participants (taille de l’échantillon < 70). Les essais cliniques étaient réalisés avec différents degrés de masquage à la fois des participants et des évaluateurs des résultats et quelques-uns d’entre eux seulement ont été effectués en double insu.
Tous les essais cliniques évaluant les AGE ω-3 seuls (Tableau 13) [849 - 859] ont été entrepris pendant trois mois ou moins, à l’exception d’une étude pilote qui étudiait l’efficacité des AGE ω-3 à chaîne courte (ALA) pour le traitement du DGM et la blépharite pendant plus de 12 mois [849]. Les interventions par AGE ω-3 étaient différentes en termes de sous-type (formulations avec chaînes courtes et/ou longues) et de dose. Jusqu’à présent, une seule étude a évalué l’efficacité relative des différentes formes d’AGE ω-3 à longue chaîne pour le traitement du SSO, en comparant l’huile de krill, essentiellement dans sa forme phospholipidique et l’huile de poisson sous sa forme de triacylglycéride [858]. Cet essai clinique randomisé, contrôlé contre placebo, suggérait que les AGE ω-3 dans leur forme phospholipidique (huile de krill) pourraient apporter des avantages thérapeutiques supplémentaires pour le SSO. De nouvelles études cliniques seront nécessaires pour évaluer ce potentiel. Différentes mesures des résultats ont été examinées, impliquant essentiellement des changements de quantification de la symptomatologie des patients et des mesures cliniques objectives liées à la stabilité lacrymale et/ou à la production lacrymale. Plus récemment, les effets bénéfiques de supplémentations orales en AGE ω-3 dans le SSO ont également été démontrés, l’osmolarité lacrymale étant utilisée comme mesure principale de résultats [858, 859]. Une étude pilote récente a démontré à nouveau les effets neuroprotecteurs sur la cornée centrale d’une supplémentation de trois mois avec une dose modérée de ω-3 (1 000 mg/jour d’EPA + 500 mg/jour de DHA) dans le SSO [860]. En essayant de résumer les meilleures preuves disponibles, une méta-analyse a conclu qu’une supplémentation en AGE ω-3 améliorait le TBUT et les scores de Schirmer chez des individus atteints de SSO, sans changer significativement les scores d’OSDI [861].
Même si de nombreux patients s’auto-médicamentent avec des supplémentations en AGE ω-3 en raison de leurs bénéfices bien connus sur la santé, l’utilisation de ces supplémentations nécessite certaines précautions. Il existe plusieurs contre-indications systémiques, y compris les maladies hépatiques, la fibrillation auriculaire et les troubles hémorragiques. Dans ces cas, il est nécessaire de demander un avis médical avant de commencer une supplémentation. Des doses élevées d’AGE ω-3 (> 2 000 mg/jour d’EPA + DHA combinés) peuvent présenter un risque pour la santé en raison d’une augmentation du risque de saignement [862]. Les personnes atteintes de troubles hémorragiques devraient demander un avis médical avant de consommer des suppléments d’AGE ω-3 [863]. La possibilité que les hommes avec des concentrations sériques élevées de PUFA à longue chaîne ω-3 aient un risque plus élevé de cancer de la prostate a également été soulevée [864], mais reste controversée [865, 866]. La FDA et le Conseil national australien de la santé et de la recherche médicale (National Health and Medical Research Council, NHMRC) recommandent tous deux une limite quotidienne supérieure pour la consommation d’acides gras omégas-3 de 3 g (3 000 mg) ; ceci comprend les acides gras omégas-3 provenant à la fois de l’alimentation et des supplémentations. Il est important de noter que ce dosage est lié à l’ampleur du contenu en acides gras omégas-3 plutôt qu’à la taille de la gélule de supplémentation proprement dite. Par exemple, un grand nombre de gélules d’huile de poisson de 1 g (1 000 mg) contiennent 180 mg d’EPA + 120 mg de DHA. Par conséquent, seul 30 % du contenu de la gélule de supplément en huile de poisson seront constitués d’acides gras omégas-3 à longue chaîne.
Des essais cliniques interventionnels qui ont évalué les formulations d’AGE ω-6 pour le traitement du SSO ont été effectués au niveau de sites uniques, avec des durées variant de trois semaines à six mois et avec des variations considérables concernant la dose quotidienne (Tableau 14) [867 - 871]. La plupart des analyses concernaient des populations d’étude atteintes du syndrome de Sjögren, avec des résultats variables rapportés pour les changements relatifs aux symptômes de sécheresse oculaire, les marqueurs inflammatoires oculaires et d’autres signes cliniques (tels que la coloration de la surface oculaire, le TBUT et le score de Schirmer).
Les essais cliniques étudiant la supplémentation avec une combinaison d’AGE ω-3 et ω-6 avaient une durée de trois à six mois. Ils comprenaient à la fois des études en un site unique et en plusieurs sites (Tableau 15) [872 - 877]. Une méta-analyse menée en 2014 qui considérait l’efficacité globale de la supplémentation en PUFA pour le traitement du SSO a conclu que, par rapport au placebo, ces interventions se sont traduites par une diminution significative à la fois du score des symptômes (quanti?é à l’aide de l’OSDI) et du taux de cellules positives à la HLA-DR [878].
Un protocole de révision systématique de Cochrane sur ce sujet a également été publié en 2014 et un autre est en cours [879].
6.2.4. Résumé pour les acides gras essentiels
Le rôle d’une supplémentation en AGE ω-3 et/ou ω-6 pour le traitement du SSO n’est pas parfaitement compris. Même si un nombre considérable d’essais cliniques ont été menés (Tableaux 13 à 15), la plupart ont été de courte durée et présentent des résultats opposés. Il existe quelques essais cliniques contrôlés randomisés de grande qualité pour conseiller la pratique médicale. Par conséquent, il y a actuellement un manque de consensus par rapport au protocole optimal, en particulier en ce qui concerne la dose, la composition et la durée du traitement. En outre, la plupart des études cliniques n’ont pas mesuré la conformité des interventions de l’étude avec les dosages d’acides gras dans le sérum sanguin. Ceci est considéré comme un élément essentiel pour évaluer précisément les effets sur la santé d’une supplémentation, en particulier en raison du fait que des sources courantes d’AGE ω-3 (telles que des suppléments en huile de poisson) ont des effets indésirables gastro-intestinaux potentiels qui comprennent l’arrière-goût de poisson et des diarrhées, ce qui peut influencer négativement l’observance [880]. Un essai multicentrique randomisé à grande échelle, contrôlé contre placebo (étude DREAM), évaluant l’efficacité et la sécurité d’emploi des PUFA ω-3 (à une dose de 2 000 mg d’EPA + 1 000 mg de DHA/jour) pendant 24 mois, financé par les Instituts américains de la santé (NIH), est en cours (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02128763). Cette étude devrait permettre de fournir des recommandations de traitement pour l’utilisation des PUFA ω-3 à dose élevée pour le traitement du SSO.
6.3. Lactoferrine
La lactoferrine est une protéine lacrymale multifonctionnelle avec des propriétés anti-bactériennes, anti-in?ammatoires et anti-angiogéniques. Les concentrations de lactoferrine dans les larmes sont considérées comme un indicateur de la fonction sécrétoire lacrymale [881]. Des concentrations lacrymales réduites de lactoferrine ont été rapportées dans de nombreuses populations atteintes de SSO [881 - 886], fournissant une justification scientifique pour évaluer l’avantage potentiel d’une supplémentation alimentaire en lactoferrine comme intervention pour la sécheresse oculaire. La lactoferrine orale préserve la fonction des glandes lacrymales chez les souris âgées en réduisant les lésions oxydatives et en supprimant l’inflammation des glandes [887]. Dans une étude pilote menée sur sept individus atteints du syndrome Sjögren, une supplémentation orale en lactoferrine (270 mg/jour) pendant un mois a amélioré les symptômes de sécheresse oculaire, le TBUT, les scores de coloration vitale de la surface oculaire, la sensibilité cornéenne et les scores de cytologie d’impression, avec une régression des améliorations lors de l’arrêt du traitement [888]. Un récent essai clinique prospectif, contrôlé, randomisé, monocentrique, a rapporté des améliorations des symptômes de sécheresse oculaire, du TBUT et des scores de Schirmer, par rapport au placebo, avec une prise orale quotidienne de lactoferrine consécutive à l’opération pendant deux mois (350 mg/jour) après une chirurgie de la cataracte comportant une petite incision [889]. De nouvelles recherches seront nécessaires pour clarifier le rôle de la supplémentation en lactoferrine pour le traitement du SSO.
6.4. Autres considérations alimentaires
Un stress oxydatif, qui crée des espèces réactives d’oxygène endommageant les cellules, peut être impliqué dans les lésions cellulaires à l’origine de la MSO, y compris la sécheresse oculaire [890]. Dans un essai croisé, randomisé, contrôlé contre placebo, impliquant un supplément antioxydant administré par voie orale (contenant du bêta-carotène, des vitamines E, C, B, B6, D, du zinc et du cuivre) chez des individus atteints de SSO marginal, des améliorations relatives de la stabilité lacrymale, de la densité des cellules caliciformes et de la métaplasie pavimenteuse ont été démontrées pour le critère principal d’évaluation de l’étude après un mois [891]. Un autre essai clinique contrôlé, randomisé, de taille restreinte, portant sur une supplémentation orale combinée antioxydante et minérale (zinc) a rapporté des améliorations du TBUT et des scores de Schirmer, ainsi qu’une diminution des symptômes oculaires chez les personnes atteintes de SSO, par rapport aux individus sous placebo pendant 12 semaines [892]. Un essai pilote non contrôlé, en ouvert, impliquant 13 sujets atteints de SSO a montré qu’une supplémentation antioxydante orale quotidienne avec un extrait de baies Aristotelian chilensis (30 mg), a induit des améliorations relatives des symptômes de sécheresse oculaire et des scores de Schirmer, par rapport à l’entrée dans l’étude, pendant deux mois [893].
L’acide alpha-lipoïque, un composé disulfuré naturel, possède également une capacité antioxydante [894]. Dans un modèle animal de sécheresse oculaire post-ménopause, une supplémentation alimentaire en acide alpha-lipoïque pendant 16 semaines a augmenté l’activité de la peroxydase lacrymale et a amélioré la production de larmes [895]. Il faudra de nouvelles recherches pour déterminer s’il existe une application humaine de l’acide alpha-lipoïque pour le SSO humain.
Kawashima et ses collègues ont montré qu’une restriction calorique préservait la fonction des glandes lacrymales en atténuant les lésions oxydatives dans la glande lacrymale, ce qui suggère que des changements alimentaires et une diminution de l’apport calorique pourraient se révéler bénéfiques pour la prise en charge de la sécheresse oculaire [896]. Des travaux du même groupe à la fois sur un modèle de sécheresse oculaire chez le rat et un essai clinique humain ont révélé la valeur à court terme des changements alimentaires sur les signes et les symptômes de sécheresse oculaire [897]. Une étude transversale récente, à visite unique, était également en faveur du fait qu’une augmentation de la graisse corporelle pourrait aboutir à une augmentation des symptômes de sécheresse oculaire [898]. La consommation d’alcool induit une sécheresse oculaire transitoire chez des individus en bonne santé [899], ce qui suggère que cette consommation peut aggraver des symptômes et des signes de sécheresse oculaire.
Récemment, il a été décrit que l’utilisation de lunettes contenant des extraits de quatre plantes médicinales ayant des propriétés antioxydantes et anti-in?ammatoires reconnues, trois fois par jour pendant huit semaines, améliorait à la fois les signes subjectifs et objectifs de la sécheresse oculaire, par rapport à une intervention utilisant un placebo, chez des individus atteints de SSO léger [900]. Les résultats issus de ces investigations préliminaires nécessitent une confirmation par des essais cliniques multicentriques contrôlés de manière adéquate et de taille suffisamment importante.
7. Considérations relatives à l’environnement local reviens
Plusieurs facteurs « environnementaux » ont été impliqués dans le SSO, y compris les médicaments systémiques et topiques, des conditions desséchantes, l’utilisation de dispositifs numériques et le port de lentilles de contact [102]. Il est important de prendre en considération ces facteurs de risque, car ces informations peuvent fournir des renseignements supplémentaires sur la réponse individuelle du patient au traitement prescrit.
Des modifications de tout problème environnemental pertinent sont potentiellement utiles dans les options précoces de prise en charge, car tout changement initial de la surface oculaire aboutissant à un SSO peut être évité ou potentiellement inversé en supprimant les facteurs de risques environnementaux associés.
7.1. Médicaments topiques chroniques
De nombreuses études ont montré que les conservateurs pouvaient être associés à des réactions allergiques, toxiques ou inflammatoires, en particulier chez les patients utilisant des médicaments topiques à long terme. Les conservateurs tels que le BAK irritent la surface oculaire [98]. Les symptômes (tels que les brûlures, la sécheresse et la sensation de corps étranger) et les signes sont tous deux significativement plus fréquents chez les patients utilisant des médicaments contre le glaucome avec conservateur [901, 902]. Plusieurs études ont suggéré que les médicaments contre le glaucome pourraient contribuer à la MSO et au développement de la sécheresse oculaire [903, 904]. La gravité de la MSO a été corrélée au nombre de médicaments avec conservateur utilisés et à la gravité du glaucome [905 - 907].
Deux grands essais cliniques multicentriques menés en Europe ont montré que le changement de médicaments contre le glaucome pour des formules sans conservateur (PF, preservative-free) conduisait chez les patients à une diminution significative des signes et des symptômes de MSO [901, 902]. Les médicaments PF disponibles pour le traitement du glaucome comprennent les analogues des prostaglandines (PGA), le tafluprost PF, les bêta-bloquants, le maléate de timolol PF et une combinaison fixe de dose, sous la forme de dorzolamide/timolol PF. Le timolol sans conservateur est disponible depuis plusieurs années aux États-Unis et en Europe. Il présente peu d’effets négatifs sur les symptômes de la MSO, les signes et les tests de la fonction lacrymale [908]. Ciancaglini et al. ont réalisé des études de microscopie confocale de la conjonctive et de la cytologie d’impression pour démontrer que l’utilisation de lévobunolol sans conservateur était associée à un nombre réduit de changements de la conjonctive [909]. Ranieri et al. ont publié un essai clinique croisé portant sur 2 298 sujets passant de divers traitements avec le conservateur BAK à des traitements sans conservateur avec du dorzolamide/timolol. Ils ont observé une amélioration de la tolérabilité locale chez 80 % des patients [910]. Uusitalo et al. ont fait passer 158 patients prenant du latanoprost avec le conservateur BAK à des traitements avec du tafluprost sans conservateur pendant 3 mois [911]. Ils ont observé une diminution significative des symptômes, de la coloration de la cornée par la fluorescéine, de l’hyperémie conjonctivale, des cellules conjonctivales anormales (d’après HLA-DR et MUC5AC) et des améliorations du TBUT et des scores de Schirmer.
Outre la disponibilité de médicaments PF, des conservateurs alternatifs ont été développés pour minimiser l’effet toxique du BAK [912]. Le polyquaternium-1 (Polyquad®) est un conservateur à base d’ammonium quaternaire considéré comme étant moins toxique pour la surface oculaire, d’après des études examinant la toxicité pour les cellules épithéliales de la cornée et de la conjonctive. Labbe et al. [913] ont montré que le Polyquad induisait considérablement moins de toxicité que le BAK in vivo et produisait des résultats similaires à ceux des témoins pour le test de Schirmer, une étude par lampe à fente, la coloration de la cornée par la fluorescéine et l’histologie [913]. SofZia™ est un système à conservateur oxydatif utilisé dans une préparation de travoprost. Plusieurs études ont montré une amélioration des symptômes et des signes de MSO après le remplacement de médicaments utilisant du BAK comme conservateur par des gouttes avec SofZia comme conservateur [914 - 916].
D’autres informations sur les interactions entre les conservateurs et la surface oculaire sont présentes dans le rapport Sécheresse oculaire iatrogène du DEWS II de la TFOS [102].
7.2. Médicaments systémiques
De nombreux médicaments utilisés pour traiter des maladies chroniques peuvent contribuer au SSO. Une incidence accrue de la sécheresse oculaire a été rapportée chez des individus utilisant des traitements avec des histamines, des bêta-bloquants, des antidépresseurs, des diurétiques, des anxiolytiques, des médicaments anti-parkinsoniens, de l’isotrétinoïne ou des œstrogènes ainsi qu’une chimiothérapie systémique [102, 917]. Les stratégies destinées à réduire ou à éliminer les effets indésirables induits par les médicaments systémiques comprennent le changement de la voie d’administration - de la voie orale vers la voie topique - l’arrêt des médicaments, l’ajustement des doses, le changement pour un autre médicament ou pour une prise en charge plus agressive de la sécheresse oculaire induite [102].
7.3. Diminution du taux de clignement
Le clignement est essentiel pour maintenir l’homéostasie du film lacrymal sur la surface oculaire [918]. Une diminution du taux de clignement ou un clignement incomplet affecte la dynamique lacrymale, allongeant la période pendant laquelle la surface oculaire est exposée à une perte d’eau avant le clignement suivant, ce qui contribue au développement du SSO [919, 920]. L’un des facteurs essentiels ayant un impact sur le taux de clignement est l’utilisation de terminaux à écrans de visualisation (TEV) et autres dispositifs numériques, la lecture et différentes autres tâches visuelles et fonctions cognitives. Avec l’augmentation exponentielle de l’utilisation des ordinateurs sur le lieu de travail, une augmentation proportionnelle du nombre de rapports sur l’épidémiologie et la pathologie de cette maladie a été rapportée [921, 922]. Le pourcentage d’employés de bureau utilisant des TEV et chez lesquels une sécheresse oculaire a été diagnostiquée a subi jusqu’à 10 % d’augmentation pour les hommes et 20 % pour les femmes chez les employés de bureau japonais [923]. Les principaux mécanismes par lesquels les TVE peuvent induire des signes et symptômes de sécheresse oculaire comprennent l’augmentation du taux d’évaporation du film lacrymal, le développement d’un DGM à un âge précoce, un volume lacrymal réduit [924, 925], une concentration réduite de MUC5AC dans les larmes [926] et une augmentation du stress oxydatif [927].
Le principal traitement pour les individus présentant de tels changements de la surface oculaire est la prévention de la dessiccation. L’utilisation fréquente de lubrifiants oculaires sans conservateur est souvent le traitement initial de choix. Pourtant, les dispositifs ou logiciels informatiques stimulant un clignement plus fréquent représentent un mécanisme potentiel pour minimiser l’effet des TEV. Mira et al. ont montré qu’un nouveau dispositif de diode électroluminescente (DEL) augmentait la fréquence de clignement à la fois dans le groupe avec sécheresse oculaire et dans le groupe témoin [928]. Cardona et al. ont présenté une stratégie dans laquelle le clignement réflexe était provoqué par une déformation soudaine du texte à l’écran pour augmenter le taux de clignement spontané [929]. Des pauses fréquentes ou un entraînement au clignement conscient sont recommandés pour les utilisateurs de TEV nécessitant des périodes prolongées de concentration visuelle. Les facteurs ergonomiques, tels que l’abaissement de l’écran, permettent à l’utilisateur de dispositif visuel de regarder vers le bas, ce qui expose une surface oculaire réduite à l’air ambiant, réduit la perte de film lacrymal et les symptômes de sécheresse oculaire [930].
7.4. Conditions desséchantes et polluants environnementaux
La surface oculaire est la surface muqueuse du corps la plus exposée à l’environnement. Elle subit des conditions difficiles telles que l’exposition au vent, l’humidité relative faible, les températures extrêmes, le rayonnement UV, les substances irritantes, les polluants et la fumée du tabac. Une exposition à des conditions ambiantes défavorables telles qu’une humidité faible et/ou une augmentation/baisse de la température de l’air et/ou un déplacement d’air, conduit à une augmentation de l’instabilité lacrymale et de l’évaporation [931]. Ces conditions favorisent le développement des symptômes de sécheresse oculaire chez les individus en bonne santé et aggravent également les symptômes et les signes chez les personnes atteintes de SSO [932 - 935]. Une sécheresse chronique de la surface oculaire se traduit par une cascade en aval d’événements favorisant l’inflammation, l’apoptose épithéliale, la perte des cellules caliciformes et les changements des glandes de Meibomius. Des études ont démontré l’efficacité de certains traitements en réponse à des conditions environnementales défavorables. Ceux-ci comprennent l’utilisation de larmes artificielles [43, 936, 937], de médicaments supprimant les réactions inflammatoires [584, 842, 938 - 940], de médicaments induisant une sécrétion de mucus [941] et de médicaments diminuant l’apoptose [942].
Éviter l’exposition à des conditions défavorables qui augmentent l’instabilité lacrymale et l’évaporation constitue la tactique initiale, mais créer des conditions reproduisant un environnement adéquat pour la surface oculaire est également une approche valable. Il est possible pour cela d’utiliser des humidificateurs [317, 943] et la rétention du liquide lacrymal à l’aide de lunettes à chambre humide, de lentilles de contact et de bouchons lacrymaux [307, 944 - 946].
L’augmentation de la pollution de l’air est associée à la sécheresse oculaire [947] et des facteurs tels que la fumée de cigarette peuvent aboutir à un film lacrymal dysfonctionnel [948 - 950]. La fumée de tabac contient de nombreuses substances oxydantes et toxiques qui exposent les personnes qui l’inhalent à une charge très lourde en radicaux libres. Matsumoto et al. ont con?rmé l’effet délétère d’une exposition chronique cumulée à la fumée de tabac sur le ?lm lacrymal, aboutissant à des concentrations élevées d’hexanoyl-lysine dans les larmes, un marqueur de stress oxydatif pour la peroxydation des lipides [951]. Des découvertes similaires ont été réalisées par Rummenie et al. après une exposition passive à la fumée de cigarette [952]. Les effets indésirables de la fumée de tabac passive sur le film lacrymal sont mis en évidence par une augmentation des cytokines inflammatoires contenues dans les larmes, des produits de peroxydation des lipides et de la diminution des défenses des muqueuses, ce qui se traduit par une instabilité et des lésions de l’épithélium de la surface oculaire [948, 951]. L’inhibition thérapeutique du stress oxydatif peut permettre de « rompre le cycle » de la cytotoxicité, de l’in?ammation et de la mort cellulaire.
7.5. Port de lentilles de contact
De nombreux facteurs contribuent à une gêne et un SSO liés au port de lentilles de contact, y compris des problèmes associés aux lentilles elles-mêmes (notamment le matériau de composition des lentilles, la conception, les périodes de remplacement et le système de soin des lentilles) [953], ainsi qu’à la surface oculaire [954]. Un rapport antérieur de la TFOS a recommandé des stratégies pour réduire la gêne provoquée par les lentilles de contact [500]. Ces stratégies comprenaient l’ajustement de la fréquence de remplacement des lentilles de contact, l’élimination ou la modification du système de soins, le changement de la conception des lentilles, et la mise en place d’une supplémentation lacrymale et d’une occlusion des points lacrymaux [500].
En conclusion, il existe de nombreux facteurs environnementaux que les cliniciens doivent prendre en considération lorsqu’ils traitent des individus atteints de SSO. Des stratégies adéquates de prise en charge seront souvent une aide complémentaire à tous les traitements prescrits.
8. Médecines complémentaires reviens
En raison de différents problèmes économiques, culturels et réglementaires, de nombreux pays font face à une pénurie des médicaments autorisés pour le SSO. Différentes médecines complémentaires ont été utilisées comme stratégies alternatives pour la prise en charge du SSO.
8.1. Produits biologiques et naturels
Des produits biologiques et naturels topiques et oraux ont été largement utilisés dans de nombreux pays pendant des milliers d’années. Toutefois, des ECR en nombre assez limité ont comparé la médecine biologique avec les traitements traditionnels en raison des difficultés inhérentes au mode de prescription des plantes. Un grand nombre de ces traitements sont basés sur la théorie traditionnelle du « yin » et du « yang » de la médecine chinoise et nécessitent que les praticiens traitent les patients atteints de sécheresse oculaire à l’aide d’une combinaison de différentes plantes chinoises [955]. Alors que ceci permet potentiellement de traiter l’individu sur mesure, cela empêche également la normalisation des traitements. Il est donc plus difficile d’étudier l’efficacité de ces produits en utilisant une approche d’ECR de référence. Certaines études de niveau 1 menées en laboratoire ont suggéré que la médecine chinoise pourrait jouer un rôle dans la régulation de l’équilibre immunitaire des cellules Th1 à Th2 dans le sérum, ainsi que de l’expression de l’aquaporine 1 et de l’aquaporine 5 [956, 957]. Cependant, le mécanisme d’action de ces produits reste insaisissable et une démonstration claire de l’efficacité des plantes dans le traitement du SSI nécessitera de nouvelles recherches. De nombreux effets indésirables ont également été rapportés, notamment des nausées, une douleur abdominale, des diarrhées, des symptômes gastro-intestinaux mineurs, un dysfonctionnement hépatique léger et un dysfonctionnement rénal qui doivent être pris en considération lorsqu’on envisage ces options thérapeutiques [958].
Lors d’une étude de niveau 1 impliquant 80 participants, il a été démontré que le Chi-Ju-Di-Huang-Wan, une plante prescrite couramment, améliorait significativement le TBUT chez les sujets atteints de sécheresse oculaire après 4 semaines [959]. Plusieurs études de niveaux 2 et 3 ont étudié la combinaison optimale des plantes nécessaire pour traiter le syndrome de Sjögren [444, 955, 958]. Un ECR à double insu de niveau 1 mené sur 240 sujets a montré qu’une consommation de granules de ShengJinRun ZaoYangXue pendant six semaines améliorait les symptômes de sécheresse buccale, de sécheresse oculaire et de taux lacrymaux faibles, même si aucune amélioration des signes cliniques n’était visible [960].
8.2. Miel
Depuis des siècles, certaines cultures considèrent les produits apicoles tels que la gelée royale et le miel comme possédant des propriétés médicinales. Différentes études cliniques et menées en laboratoire, de niveaux 2 et 3, ont mis en évidence des propriétés antibactériennes, anti-in?ammatoires, antioxydants et de cicatrisation pour ces produits [961 - 964]. L’administration par voie orale de gelée royale peut restaurer la capacité de sécrétion lacrymale dans un modèle de sécheresse oculaire du rat chez lequel on a supprimé le clignement [965]. L’application topique de gouttes ophtalmiques au miel de M?nuka peut réduire le nombre de bactéries isolées à partir du bord de la paupière et de la conjonctive chez des patients souffrant de SSO [966]. Une crème ophtalmique contenant une micro-émulsion Cyclopower au miel de M?nuka a confirmé son activité antimicrobienne lors d’un test préclinique [967] et a démontré sa sécurité d’emploi dans un essai de tolérabilité humaine de phase I [968]. Même si ces résultats sont prometteurs, d’autres essais cliniques sont nécessaires pour évaluer le rôle thérapeutique de cette formulation et d’autres produits apicole
8.3. Lait
Le lait maternel est un remède traditionnel relativement courant pour différentes pathologies de l’œil dans certains pays [969, 970]. Il a été démontré que l’instillation topique de lait maternel, en particulier de colostrum, était efficace pour le traitement de l’épiphora du nourrisson dans une étude de niveau 3 [971] et pour empêcher la conjonctivite néonatale dans une étude de niveau 1 [972], grâce à l’inhibition de différents pathogènes oculaires courants [973 - 975].
Dans une étude de niveau 3 de taille restreinte, 10 patients sur 11 ont rapporté une amélioration de leurs symptômes de sécheresse et ont démontré une amélioration des signes cliniques après avoir été traités par du lactosérum de colostrum bovin [976]. Une étude portant sur des lapins a montré que le fucosyl-lactose topique, un oligosaccharide présent dans le colostrum humain, pouvait significativement augmenter le volume lacrymal et le TBUT dans un modèle de sécheresse oculaire induite par de l’atropine [977]. Le lait maternel contient de la lactoferrine en abondance (se reporter à la section 6.3), ce qui en fait un candidat puissant comme remède naturel pour le traitement de la sécheresse oculaire.
8.4. Acupuncture
L’acupuncture est une intervention qui existe depuis très longtemps dans les pays d’Asie orientale pour soigner une large variété de maladies. Pourtant, il n’existe aucune méthode courante pour l’acupuncture, ce qui rend difficile son étude systématique. Il a été suggéré que la stimulation du système nerveux périphérique avec un effet central concomitant pourrait être le mécanisme soulageant la douleur, ce qui pourrait alors avoir un impact sur la perception de la douleur, altérer l’inflammation ou les sensations périphériques, ou « rediriger » les nerfs périphériques vers la sensation de douleur [978].
Il a été constaté que l’acupuncture améliore le TBUT, les scores de Schirmer et la coloration de la cornée davantage que les larmes artificielles dans des études de niveau 1 [979, 980], une étude de niveau 2 [981] et un rapport de méta-analyse [982]. Une autre étude de niveau 1 a démontré que le volume lacrymal, évalué par les changements des paramètres du ménisque lacrymal, était significativement amélioré après un traitement de quatre semaines par acupuncture [983]. Certaines études ont évalué les effets de procédures apparentées dans la prise en charge du SSO. Deux études cliniques contrôlées rigoureusement ont montré que l’acupuncture par laser et l’électrothérapie SSP (silver spike point, application de pointes en argent sur des points d’acupuncture) étaient aussi efficaces que l’acupuncture traditionnelle pour soulager les symptômes et augmenter la sécrétion des larmes chez les sujets atteints de sécheresse oculaire [984, 985].
L’une des failles d’un grand nombre d’études sur les yeux est que le témoin utilisé pour évaluer l’efficacité relative de l’acupuncture repose sur des larmes artificielles et non de fausses stimulations. Dans un ECR, 42 participants atteints de SSO ont été recrutés pour recevoir des soins d’acupuncture « véritable » ou fausse [986]. Après quatre semaines, les sujets des deux groupes ont rapporté une amélioration importante des symptômes sans différence significative entre les deux groupes. Ceci a conduit les auteurs à conclure que l’acupuncture véritable et l’acupuncture fausse étaient aussi efficaces pour le traitement des symptômes de SSO.
9. Prise en charge des aspects psychologiques du SSO reviens
Il a été démontré que le SSO était associé à des facteurs psychologiques, tels que la dépression et le stress [987 - 989]. La prévalence des troubles du sommeil et de l’humeur se sont révélés plus élevés chez les personnes atteintes de SSO [990]. Reconnaissant l’importance d’une psychologie positive, l’Organisation mondiale de la santé considère le « bonheur » comme un composant important de la santé générale [991]. La psychologie positive, y compris l’état de bonheur, est considérée comme améliorant le fonctionnement de l’homme et incitant les gens à vivre une vie plus réussie [992]. Ces découvertes ont donné lieu à des recherches sur l’influence du « bonheur » sur l’expression clinique du SSO.
Une étude japonaise récente a rapporté que les personnes présentant un niveau subjectif plus élevé de bonheur rapportaient elles-mêmes également moins de symptômes associés à la sécheresse oculaire. Cette association n’était pas évidente pour les indicateurs objectifs du SSO [993]. En outre, les patients présentant les scores les plus bas de bonheur rapportaient des symptômes importants de SSO, mais ne présentaient pas de marqueurs cliniques objectifs du SSO. Les auteurs ont conclu qu’il y avait besoin de nouvelles études pour vérifier si des interventions psychologiques positives pourraient être bénéfiques pour la prise en charge du SSO.
Des résultats issus d’une étude transversale basée sur une enquête décrivant une association entre le SSO et des niveaux plus faibles d’activité physique et de comportement sédentaire [994] ont également amené à se demander si l’activité physique pouvait avoir une influence sur la qualité du film lacrymal. Même s’il a été suggéré que l’exercice pourrait être un complément utile pour la prise en charge du SSO [994], il n’existe pour l’instant pas de preuves cliniques en faveur de cette approche. Cette hypothèse est cependant soutenue par une étude dans laquelle un entraînement physique pendant huit semaines dans un modèle murin de diabète de type II augmentait la sécrétion des larmes [995].
10. Algorithme de prise en charge échelonné reviens
La prise en charge du SSO est complexe en raison de son étiologie multifactorielle. D’après le principe simple selon lequel « le diagnostic précède le traitement », les cliniciens doivent faire le maximum d’efforts pour identifier le degré de contribution de l’EDE (probablement lié au DGM), l’ADDE et/ou d’autres maladies de la surface oculaire à l’état clinique du patient. Cet aspect de la détermination des principaux facteurs de causalité derrière le SSO est essentiel à la prise en charge appropriée.
La Fig. 1 présente une approche schématisée de la prise en charge du SSO. Avant de choisir la prise en charge appropriée à suivre, un questionnaire et un test de diagnostic doivent être effectués pour déterminer si le patient souffre effectivement de SSO, puis s’il présente globalement davantage de signes d’EDE ou d’ADDE. D’autres détails sur les tests appropriés pour confirmer un diagnostic de SSO, puis les facteurs étiologiques principaux figurent dans le rapport Méthodologie du diagnostic du DEWS II de la TFOS [10]. Après la confirmation d’un diagnostic de SSO, la gravité de la maladie ainsi que le sous-typage étiologique permettra de mettre en place un programme approprié de traitement.
Fig. 1 Diagrammatic representation of the process associated with the management of DED.
La majorité des patients atteints de SSO présentent une certaine relation entre la gravité des symptômes et les signes. Toutefois, il est clairement reconnu qu’une partie des patients présentent des signes et des symptômes contradictoires [996 - 998]. Dans les situations dans lesquelles il existe des symptômes chroniques, mais des signes limités réfractaires au traitement, il faut alors considérer la douleur neuropathique, plutôt que le SSO. Ceci est décrit plus en détail dans le rapport Douleur et sensations du DEWS II de la TFOS [539]. À l’inverse, chez les patients qui n’ont que peu de symptômes, mais des signes clairs de SSO, la diminution de la sensibilité cornéenne, suggérant une kératopathie neurotrophique est une possibilité [999 - 1001] et la prescription du traitement peut être particulièrement importante pour éviter des lésions définitives.
L’objectif ultime de la prise en charge du SSO consiste à restaurer l’homéostasie de la surface oculaire en rompant le cercle vicieux de la maladie et en offrant des options à long terme pour empêcher une reprise du cercle vicieux et une réapparition des symptômes. Alors qu’il existe des traitements qui peuvent être spécifiquement indiqués pour un aspect particulier de la maladie de surface oculaire des patients, de nombreux traitements peuvent être appropriés pour traiter les multiples aspects des manifestations cliniques du SSO. La prise en charge du SSO implique typiquement la gestion des séquelles chroniques qui nécessitent une prise en charge permanente plutôt qu’un traitement à court terme, afin d’éliminer les problèmes posés par la sécheresse oculaire.
L’algorithme de prise en charge présenté dans ce rapport ne représente pas une approche rigide étape par étape, mais doit plutôt être considéré comme un outil organisationnel à utiliser lors de la mise en place d’un traitement du SSO, afin de sélectionner les interventions susceptibles de fournir le plus de bénéfices. L’algorithme prend en compte à la fois l’étiologie et la gravité de la maladie, en progressant des traitements plus généralisés pour une maladie d’étiologie mixte, vers des traitements plus avancés et spécifiques ciblant des aspects particuliers de la physiopathologie de la maladie. Les considérations des risques/avantages et du coût contribueront nécessairement aux choix entre les différentes options thérapeutiques [5 - 9, 17].
Les algorithmes de prise en charge sont souvent établis pour recommander une séquence de traitements en fonction du stade de la maladie. Ce n’est toutefois pas possible dans le cas du SSO, car il s’agit d’une maladie complexe qui varie d’un patient à l’autre, à la fois en termes de gravité et de manifestations. Néanmoins, dans le but d’aider les professionnels des soins de la vue à façonner une approche de traitement logique et fondée sur des preuves, l’algorithme de prise en charge suivant (Tableau 16) est proposé. Pour les patients qui ne répondent pas à un niveau donné de prise en charge ou qui présentent un SSO plus grave, le niveau de prise en charge suivant est recommandé et dans certains cas, le traitement précédent peut être poursuivi en plus de nouveaux traitements, quels qu’ils soient (Fig. 1 et Tableau 16). En général, les approches de prise en charge commencent par des traitements traditionnels, à faible risque et accessibles, tels que des lubrifiants en vente libre pour le stade précoce de la maladie, et se poursuivent par des traitements plus avancés pour des formes plus graves de SSO [1002].
Toutefois, on sait que l’hétérogénéité significative qui existe dans la population de patients souffrant de SSO exclut une approche rigide. Il est à prévoir que ces recommandations devront être adaptées par les professionnels des soins de la vue pour mieux convenir aux patients individuels.
Après avoir mis en place l’une de ces stratégies de prise en charge, il est important qu’il y ait un suivi vigilant pour garantir que les patients suivent avec succès les options de prise en charge recommandées et pour constater une amélioration des symptômes et/ou des signes. Le calendrier selon lequel le traitement doit être appliqué avant de conclure à l’absence d’amélioration est lié à la fois à la réponse de l’individu et au traitement considéré. Un examen de la littérature suggère que la plupart des études sont menées pendant 1 à 3 mois (à l’exception de la cyclosporine, dont l’action peut demander plusieurs mois avant de débuter et dont les périodes d’études sont généralement supérieures à 3 mois) [595 - 597]. Par conséquent, les changements au-delà de cette durée sont improbables pour la majorité des traitements.
S’il existe des preuves cliniques de complications plus sévères associées aux manifestations de la sécheresse oculaire, telles qu’une implication plus importante de la paupière (chalazion, trichiasis), une néovascularisation cornéenne ou des signes cliniques d’infection microbienne, le clinicien devra envisager des approches complémentaires. Les exemples pourraient inclure les stéroïdes intralésionnels ou l’excision de chalazions, l’épilation des cils ou la cryothérapie pour le trichiasis et les médicaments anti-angiogéniques pour la néovascularisation. Une description détaillée de ces stratégies de prise en charge dépasse le cadre de ce rapport.
En résumé, la prise en charge du SSO n’a rien d’une science exacte et ne se prête pas facilement à un algorithme rigide fondé sur des preuves qui conviendrait à tous les patients présentant des symptômes et des signes de sécheresse oculaire. Tous les prestataires de soins de la vue qui soignent les patients atteints de SSO doivent utiliser leurs compétences cliniques pour juger de l’importance de chacun des différents processus pathogènes (déficience aqueuse, DGM, inflammation, etc.) pouvant conduire à des plaintes subjectives similaires et des signes voisins de perturbations de l’homéostasie de la surface oculaire. Les recherches actuelles continueront à améliorer notre compréhension de l’efficacité thérapeutique relative des différentes interventions pour les causes individuelles de SSO et permettront de déterminer des actions thérapeutiques synergiques.
11. Futurs axes de recherche reviens
Depuis la publication du premier rapport du DEWS de la TFOS [1], les options disponibles pour traiter le SSO se sont multipliées. La dernière décennie a vu de nouveaux développements de lubrifiants topiques (en particulier des gouttes contenant des lipides), de différents sérums autologues et de conceptions de bouchons lacrymaux. De nouveaux développements facilitant l’hygiène des paupières sont apparus ainsi que de nouveaux traitements contre l’infestation par le Demodex, des dispositifs pour la prise en charge du DGM et des lentilles sclérales rigides perméables aux gaz. Outre les différentes options pour prendre en charge les processus inflammatoires associés au SSO, désormais disponibles sur le marché, l’impact des modifications alimentaires (en particulier l’intérêt des supplémentations en AGE) est mieux compris et la valeur potentielle de différentes médecines complémentaires est désormais à l’étude.
Cependant, l’analyse de la littérature publiée jusqu’à présent indique que de nombreuses autres recherches seront nécessaires pour confirmer la valeur d’un grand nombre de ces options thérapeutiques. Le dogme clinique concernant la prescription de nombreuses options de prise en charge est souvent faiblement étayé par des études de niveau 1. Un grand nombre d’études ont été menées sur des échantillons de patients de taille réduite souvent mal catégorisés. Il existe de nombreuses opportunités pour les cliniciens et les chercheurs désireux de mener des études qui permettraient de mieux comprendre le SSO et donc de guider la future prise en charge des patients atteints.
La prescription des lubrifiants en vente libre reste le principal traitement précoce du SSO. Cependant, très peu d’ECR ont comparé la valeur relative des produits. Avec une large variété de compositions désormais disponibles, de nouvelles recherches dans ce domaine sont garanties. Des études comparant l’efficacité des produits avec et sans lipides dans le SSO évaporatif et le SSO par déficience aqueuse seraient particulièrement intéressantes. Il serait bon également d’envisager des études destinées à déterminer l’impact des différentes formulations sur l’osmolarité du film lacrymal et la durée de traitement nécessaire pour la survenue des changements, en particulier dans le cas des lubrifiants qui semblent influencer la stabilité du film lacrymal. Des comparaisons de compatibilité de la surface oculaire entre des formulations unidoses sans conservateur et des formulations contenant de nouveaux conservateurs « plus doux » délivrés en bouteilles multidoses avec des vannes unidirectionnelles sont également absentes de la littérature. Enfin, il serait aussi intéressant de disposer d’études examinant le potentiel d’action des antioxydants topiques sur les signes et les symptômes du SSO.
L’approche de conservation des larmes la plus largement utilisée est la mise en place de bouchons lacrymaux. Cependant, étant donnée la reconnaissance de l’importance de l’inflammation dans le cycle permanent du SSO, il y a eu assez peu de publications sur le potentiel d’une telle option de prise en charge pour influencer l’inflammation de la surface oculaire. Ceci devrait être pris en compte. Les autres méthodes pour améliorer la conservation lacrymale comprennent les lunettes à chambre humide et les humidificateurs locaux, dont la popularité grandit. Pourtant, très peu d’études ont examiné leur efficacité d’une manière contrôlée.
La stimulation lacrymale, par le biais de médicaments ou de dispositifs, rencontre également un intérêt croissant. Les sécrétagogues topiques sont disponibles sur certains marchés et un nouveau neurostimulateur de larmes intranasal a récemment été approuvé par la FDA pour la production aiguë de larmes. Les deux approches semblent avoir une valeur potentielle, mais de nouvelles études de niveau 1 seront nécessaires pour confirmer leur efficacité.
La valeur de l’hygiène des paupières pour la prise en charge réussie du SSO est bien reconnue. Pourtant, une analyse attentive de la littérature montre qu’il existe très peu d’études de niveau 1. Que fait l’utilisation de tampons exfoliants commerciaux pour paupières sur les microbiotes des paupières ? Quelles sont les bactéries affectées ? À quelle fréquence et pendant quelle durée les tampons exfoliants pour paupières doivent-ils être utilisés ? À quoi ressemble un schéma thérapeutique d’entretien ? Quel format de tampons exfoliants pour paupières a un impact positif sur l’osmolarité lacrymale, les marqueurs inflammatoires du film lacrymal ou la stabilité du film lacrymal ? Existe-t-il une combinaison optimale de tampons exfoliants pour paupières qui peuvent être utilisés avec d’autres options simples de prise en charge telles qu’une supplémentation orale en AGE et en gouttes topiques ? L’application d’antibiotiques topiques sur les paupières combinée à des tampons exfoliants pour paupières a-t-elle un impact positif sur le SSO ? Quel est l’impact des tampons exfoliants pour paupières à base d’huile d’arbre à thé sur l’inflammation de la surface oculaire ? L’ensemble de ce domaine est riche en opportunités pour de futures études.
Depuis la publication du rapport de la TFOS consacré au DGM [2], l’intérêt pour la prise en charge du DGM s’est fortement développé. La valeur des compresses chaudes et de l’évacuation physique des glandes obstruées est bien reconnue. Pourtant, les performances des dispositifs chauffants semblent variables et leurs caractéristiques clés restent à déterminer. La chaleur doit-elle être associée au massage ? Comment la prise en charge en cabinet et à domicile peut-elle être combinée pour un effet optimal ? Il faudra en outre du travail supplémentaire dans ce domaine pour déterminer si un traitement par des antibiotiques oraux est valable, même dans les cas de faible gravité, dans quelle mesure un schéma thérapeutique d’entretien est nécessaire et si des modifications alimentaires peuvent aider à la prise en charge du DGM. Nous pourrions espérer comprendre plus en détail le rôle potentiel des lubrifiants à base de lipides en association avec des traitements physiques, le processus physiopathologique sous-jacent qui explique pourquoi l’IPL peut être efficace, si l’introduction d’une sonde intracanalaire est dommageable à long terme et la fréquence à laquelle elle doit être réalisée, et enfin, la durée pendant laquelle un agrandissement par débridement des orifices des glandes de Meibomius est efficace avant de devoir être répété. Ces études et d’autres encore, amélioreront notre capacité de prise en charge du DGM chez les patients atteints de SSO.
Malgré la reconnaissance du rôle de l’inflammation dans le SSO, les études de niveau 1 portant sur le rôle à long terme de stéroïdes topiques récents et d’AINS dans la prise en charge du SSO restent rares. D’autres études seront nécessaires pour examiner le potentiel des stéroïdes ou des AINS dans un traitement par impulsion pour rompre le cycle du SSO et clarifier les schémas posologiques appropriés.
La disponibilité croissante de produits biologiques topiques variés et la commercialisation d’un nouvel antagoniste du LFA-1 offrent de nombreuses opportunités pour étudier le rôle de ces nouveaux agents topiques dans l’amélioration d’une large variété de symptômes et de signes chez des patients atteints de SSO.
Le rôle des antibiotiques systémiques (tétracyclines et macrolides) dans la prise en charge du SSO est relativement mal compris et les schémas posologiques optimaux restent soumis à un débat intense avec une large variété de suggestions publiées. Il y aura très certainement d’autres travaux menés pour comprendre leur rôle et prédire le type de patients ayant la plus forte probabilité de tirer avantage de leur utilisation.
Il existe de plus en plus de preuves du fait que des modifications du régime alimentaire, en particulier une augmentation de l’apport hydrique et de la supplémentation en AGE, peuvent avoir un impact sur le SSO. Cependant, le choix des AGE à ingérer, leurs rapports relatifs, le schéma posologique quotidien, l’impact sur les marqueurs inflammatoires du film lacrymal, la densité des cellules caliciformes, la stabilité lacrymale et l’osmolarité exigeront tous de nouvelles études.
Enfin, de nombreux produits biologiques et naturels sont de plus en plus utilisés pour la prise en charge des patients atteints de SSO : différentes herbes et le miel semblent prometteurs. Ces agents topiques et systémiques, de même que l’acupuncture, nécessitent davantage d’études de niveau 1 pour être plus largement acceptés comme options potentielles de prise en charge pour le SSO.
À partir de toutes les preuves disponibles, un algorithme de prise en charge échelonné (Tableau 16) présentant une approche progressive pour la mise en œuvre des différentes options de prise en charge et de traitement selon la gravité de la maladie a été établi. Même si cet exercice indiquait que la distinction entre le syndrome sec oculaire évaporatif et le syndrome sec oculaire par déficience aqueuse était importante pour choisir la stratégie de prise en charge la plus adaptée, il souligne également la difficulté - d’après les preuves limitées existantes - de prévoir les avantages relatifs des options spécifiques de prise en charge, dans la gestion des deux sous-catégories du syndrome sec oculaire. Au fur et à mesure de l’amélioration des tests diagnostiques relatifs aux signes et aux symptômes et d’une meilleure différenciation des patients par sous-type de SSO, il devient nécessaire de comprendre les avantages relatifs des nombreuses options disponibles pour la prise en charge de l’ADDE et de l’EDE.
Même si de nombreuses recherches seront nécessaires pour fournir les réponses aux questions posées ci-dessus, la gamme croissante de solutions possibles et le soutien continu du secteur des agences de financement offrent des perspectives favorables pour l’avenir des patients affectés.
12. Informations financières reviens
Prise en charge et traitement
L. Jones, président : Advanced Vision Research, Alcon, Allergan, Contumacy, CooperVision, Essilor, In?amax, Johnson & Johnson Vision Care, Ocular Dynamics, Oculus, Sa?lens, TearLab, TearScience (F) ; Alcon, CooperVision, Johnson & Johnson Vision Care (C) (R).
J. Benitez de Castillo Sanchez : Abbvie, Alcon, Allergan, Angelini, Bausch + Lomb, Dompé, Esteve, Horus, Laboratoires Théa, Novartis, Santen (F) (C).
R. Dana : Eleven Biotherapeutics (I) ; Alcon, Allergan, Cambium, Eleven Biotherapeutics, NovaBay, Rigel, Shire (C).
S. Deng : Chiesi Farmaceutici S.P.A. (C).
P. N. Dong : Aucune.
L. Downie : Alcon, Allergan, CooperVision (F).
G. Geerling ; TearLab, TearScience (F) ; TearLab (I) ; Allergan, Bausch + Lomb, Laboratoires Théa, Oculus, Santen, TearLab, TearScience (C).
R. Y. Hida : Aucune.
D. Jacobs : BostonSight (E) ; TECLens (C).
D. Korb : Inventeur en rapport avec la sécheresse oculaire (P).
Y. Liu : Cotitulaire du brevet avec Schepens Eye Research Institute (P).
K. Y. Seo : Aucune.
J. Tauber : Eleven Biotherapeutics, Kala, Shire (F) ; Shire (C) ; Allergan, Eleven Biotherapeutics, Shire (R).
T. Wakamatsu : Aucune.
J. Xu : Aucune.
J. P. Craig, membre du comité d’harmonisation et vice-président : Oculeve, Allergan, Manuka Health NZ, E-Swin, CooperVision, Alcon, Optima Pharmaceuticals, OPSM NZ, Akorn, Medmont (F) ; Carl Zeiss Meditec, Eye Institute Auckland (C).
F (soutien financier), I (intérêt financier personnel), E (emploi), C (consultant), P (brevet), R (bénéficiaire), N (sans relation commerciale), S (non rémunérateur).
13. Remerciements reviens
Les auteurs voudraient remercier les membres de la TFOS, en particulier les personnes suivantes pour leur aide dans les différentes sections de ce rapport : Francisco Amparo, Penny Asbell, Caroline Blackie, Stephanie Cox, Teresa Douglass, Anat Galor, Pedram Hamrah, Jiaxu Hong, Deborah Jacobs, Ahmad Kheirkhah, Nino Longo, Amy Nau, Mark Rosenblatt, Benjamin Sullivan, Kunal Suri, Stephanie Wong, Sabrina Zappia.
14. Références reviens
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Tableau 1
Schéma de classement des preuves obtenues par la recherche.
Études cliniques
|
Niveau 1
|
Preuve obtenue à partir d’essais rigoureusement menés, conçus, randomisés et contrôlés ou à partir d’études bien conçues utilisant une méthode statistique rigoureuse
|
Niveau 2
|
Preuve obtenue à partir de l’une des options suivantes : un essai contrôlé rigoureusement conçu sans randomisation, une étude analytique cas-témoin ou de cohorte rigoureusement conçue, de préférence monocentrique ou multicentrique, ou une étude bien conçue pouvant être soumise à une analyse statistique plus rigoureuse
|
Niveau 3
|
Preuve obtenue à partir de l’une des options suivantes : études descriptives, rapports de cas, rapports de comités d’experts, opinion d’experts
|
Études scientifiques élémentaires
|
Niveau 1
|
Études réalisées rigoureusement confirmant une hypothèse, avec des contrôles adéquats, publiées dans une revue reconnue
|
Niveau 2
|
Étude préliminaire ou à publication limitée
|
Tableau 2
Études comparatives portant sur les gouttes ophtalmiques lubrifiantes et des pulvérisateurs liposomiaux pour la prise en charge du syndrome sec oculaire.
Auteur, année
|
N
|
Période d’étude
|
Groupes de traitement
|
|
Paramètres avec des améliorations significatives
|
Paramètres sans effet significatif
|
Korb et al., 2005 [141]
|
40
|
15 min
|
Soothea, Systane
|
|
LLT améliorée avec les deux gouttes. (Soothea107 % ; Systane 16 %)
|
Aucun
|
Scaf?di & Korb, 2007 [142]
|
41
|
15 min
|
Gouttes Refresh pour le traitement de la sécheresse oculaire ; gouttes Soathea
|
|
LLT améliorée avec les deux gouttes ;
Soothea > augmentation par rapport au traitement de la sécheresse oculaire par les gouttes Refresh
|
S. O.
|
Wang et al., 2007 [177]
|
67
|
4 semaines
|
Formulations de larmes artificielles à base de carbomère, de cellulose ou d’huile minérale
|
|
Scores totaux, symptômes, signes, et Schirmer tous améliorés. Amélioration des symptômes avec la formulation à base de carbomère.
|
Aucun
|
Craig et al., 2010 [178]
|
22
|
30, 60, 90, 135 min
|
Pulvérisateur liposomial Tears Again (Optrex ActiMist)
Témoin : pulvérisateur de solution saline
|
|
LLT, stabilité du film lacrymal, NIBUT, confort.
|
TMH
|
Wang et al., 2010 [179]
|
30
|
4 semaines
|
Gel à base de carbomère contenant des lipides (CBLC), gel HP-guar
|
|
Amélioration à la fois du score de Schirmer et de l’évaluation par le patient. CBLC > HP-guar.
Il y a eu une amélioration du TBUT égale avec les deux ; l’OSDI et le NIBUT ont tous deux été améliorés par l’AM
|
Aucun
|
Pult et al., 2012 [180]
|
80
|
10 min
|
Optrex ActiMist (AM), DryEyesMist (DEM), TearMist (TM)
|
|
Le DEM et le TM ont tous deux diminué le confort et le NIBUT
|
Tomlinson et al., 2013 [65]
|
37
|
2 semaines
|
Sodium de caramellose, sodium de caramellose avec lipide, glycérine avec gouttes lipidiques
|
|
Évaporation, TBUT, osmolarité, symptômes. Taux d’évaporation lipidique amélioré avec les gouttes lipidiques par rapport aux gouttes non lipidiques. Sodium de caramellose avec lipide supérieur aux autres.
|
Aucun
|
Mutalib et al., 2015 [181]
|
9
(lapins)
|
2 semaines
|
Huile de coco vierge, larmes Naturale II, solution saline
Témoin : œil controlatéral
|
|
Aucun
|
NIBUT
rougeur, coloration de la cornée, pH, Schirmer
|
Simmons et al., 2015 [182]
|
256
|
3 mois
|
- gouttes lipidiques commercialisées,
- gouttes lipidiques non commercialisées
|
|
Symptômes, OSDI, TBUT
|
Coloration de la cornée, coloration de la conjonctive, glandes de Meibomius, Schirmer
|
LLT - épaisseur de la couche lipidique (lipid layer thickness), N - nombre de sujets ; NIBUT - temps de rupture non invasif (non-invasive break up time) ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
a La formulation de Soothe utilisée dans ces études est commercialisée aujourd’hui sous l’appellation Soothe XP.
|
Tableau 3
Études cliniques portant sur l’utilisation de sérum autologue pour la prise en charge du symptôme sec oculaire.
Auteur
|
Niveau de preuve
|
N
|
Indication
|
Suivi
|
% de sérum et de diluant
|
Témoins
|
Amélioration
|
Pas d’amélioration
|
Noble et al., 2004 [213]
|
ECR (niveau 1)
|
16
|
SS et KCS
|
3 M
|
50 % (NaCl à 0,9 %)
|
Changement de traitement : Lubrifiants
|
Symptômes, GCD
|
|
Kojima et al., 2005 [214]
|
ECR (niveau 1)
|
10
|
SS et non-SS selon le Jap DEG
|
2 W
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
AT upre
|
Symptômes, TBUT, CFS
|
Score de Schirmer
|
Noda-Tsuruya et al., 2006 [215]
|
ECR (niveau 1)
|
12
|
LASIK
|
6 M
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
AT
|
TBUT, CFS
|
Symptômes, score de Schirmer
|
Yoon et al., 2007 [216]
|
ECR (niveau 1)
|
41
|
SS, non-SS
|
2 M
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
Sérum de cordon ombilical
|
Symptômes, TBUT, CFS, GCD ; amélioration des symptômes, CFS (au bout de 2 M)
|
Score de Schirmer, sensibilité cornéenne, clairance des larmes
|
Urzua et al., 2012 [217]
|
ECR (niveau 1)
|
12
|
Non-SS grave basé sur les critères du DEWS
|
2 W (changement après 7 jours de lavage)
|
AS à 20 %
|
AT
|
Symptômes (OSDI)
|
Coloration à la fluorescéine, TBUT
|
Celebi et al., 2014 [218]
|
ECR à double insu (niveau 1)
|
20
|
Schirmer < 5 mm, TBUT < 5 s, OSDI > 40, CFS ≥ 1
|
1 M
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
Changement, Refresh upre
|
Symptômes, TBUT
|
Score de Schirmer, CFS
|
Hussain et al., 2014 [219]
|
Examen rétrospectif des dossiers
|
63
|
Tout patient utilisant des AS entre juin 2008 et janvier 2013 pendant au moins 3 mois
|
Jusqu’à 48 M
|
50 % (NaCl à 0,9 %)
|
Aucun
|
Score de Schirmer, OSDI, CFS
|
|
Hwang et al., 2014 [186]
|
Comparaison de cohortes (niveau 2)
|
20
|
1° SS*
|
1 M
|
50 %
|
2° SS*
|
1° SS* : Symptômes, CFS, TBUT
|
2° SS*, peut-être dû à une augmentation de la concentration des cytokines pro-inflammatoires
|
Jirsova et al., 2014 [220]
|
Étude interventionnelle (niveau 2)
|
17
|
I de Schirmer < 5 mm/5 min ;
TBUT < 5 s ; symptômes graves tels que définis par le DEWS
|
3 M
|
20 %
|
Aucun
|
Score de Schirmer, différents symptômes, CFS, cytologie d’impression
|
TBUT, TMH, sécheresse, gêne
|
Lopez-Garcia et al., 2014 [221]
|
ECR (niveau 1)
|
26
|
SS
|
2 M
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
AS à 20 % dilué avec de l’AH dans l’œil controlatéral
|
Symptômes, TBUT, CFS, GCD améliorés dans les deux, mais davantage avec la combinaison AH-AS
|
Score de Schirmer, VA
|
Semeraro et al., 2014 [184]
|
Comparaison de cohortes (niveau 2)
|
26
|
MSO aiguë (sécheresse oculaire, kératite neurotrophique, érosion récurrente)
|
16 à 31 W
|
50 % (NaCl à 0,9 %)
|
MSO chronique
|
Tous défauts épithéliaux guéris
|
18 % de récurrence dans une MSO chronique après arrêt des AS
|
Aggarwal et al., 2015 [222]
|
Étude interventionnelle (niveau 2)
|
16
|
Photo-allodynie (sauf patients atteints de MSO)
|
3 M
|
AS à 20 %
|
Aucun
|
Densité et morphologie des nerfs cornéens sub-basaux, symptômes de photophobie
|
Densité des GCD
|
Li et al., 2015 [223]
|
ECR (niveau 1)
|
18
|
SS
Schirmer < 5 mm, TBUT < 5 s, CFS > 5
|
6 W
|
50 % (BSS à 0,9)
|
Lentilles de contact en hydrogel de silicone
|
Symptômes, TBUT, CFS, mais symptômes et CFS améliorés chez les témoins
|
Score de Schirmer, BCVA
|
Mukhopadhyay et al., 2015 [224]
|
ECR (niveau 1)
|
52
|
Schirmer < 5 mm
|
18 W - 6 avec traitement et 12 sans)
|
20 % (NaCl à 0,9 %)
|
(1) AT (2) sérum de sang de cordon
|
Symptômes, TBUT, CFS
|
Score de Schirmer
|
1°/2° - primaire/secondaire (*classi?cation dans les antécédents) ; 2 M — 2 mois ; AS - sérum autologue (autologous serum) ; AT - larmes artificielles (Artificial tears) ; CFS - coloration de la cornée par la fluorescéine (corneal fluorescein staining) ; CL - lentilles de contact (contact lenses); GCD - densité des cellules caliciformes (Goblet cell density) ; GVHD - réaction du greffon contre l’hôte (Graft versus host disease) ; AH - acide hyaluronique ; KCS - kérato-conjonctivite sèche ; Jap DEG - groupe Sécheresse oculaire japonais (Japanese Dry Eye Group) ; LASIK - kératomileusis in situ par laser (laer in-situ keratomileusis) ; M — Mois ; N - nombre de sujets traités par le sérum ; NaCl - solution saline ; MSO - maladie de la surface oculaire ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; Oxford - score d’épithéliopathie ponctuée ; ECR - essai contrôlé randomisé ; s - secondes ; SS - syndrome de Sjögren ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal ; upre - sans conservateur (unpreserved) ; VA - acuité visuelle (visual acuity) ; W – semaines (Weeks).
Tableau 4
Études de niveau 2 consacrées à l’occlusion des points lacrymaux dans le cadre du syndrome sec oculaire.
Auteur
|
Groupe de sujets
|
N
|
Durée du traitement (mois)
|
Avantages indiqués
|
Commentaires
|
Balaram et al., 2001 [283]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon
|
50
|
6
|
Amélioration des symptômes
|
37 % avec perte de bouchon ; il est plus probable que les bouchons soient perdus lorsqu’ils sont insérés dans les points lacrymaux supérieurs
|
Kojima et al., 2002 [308]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon en silicone
|
51
|
21
|
Amélioration des symptômes, lésion épithéliale
|
55,9 % avec perte de bouchon
|
Nava-Castaneda et al., 2003 [309]
|
Sécheresse oculaire avec collagène et bouchon en silicone
|
61
|
2
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale
|
|
Farrell et al., 2003 [310]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon en silicone
|
62
|
0,3
|
Amélioration des symptômes, de la fonction lacrymale
|
Avantage d’obstruer uniquement les points lacrymaux inférieurs
|
Altan-Yaycioglu et al., 2005 [311]
|
Sécheresse oculaire avec collagène et bouchon en silicone
|
24
|
|
Amélioration de la fonction lacrymale
|
Résultats similaires avec les deux types
|
Miyata et al., 2006 [272]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon en atélocollagène
|
28
|
2
|
Amélioration de la fonction lacrymale, de la coloration vitale, du TBUT et du score de Schirmer
|
|
Chen et al., 2007 [312]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon Smart
|
54
|
13
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale
|
|
Hirai et al., 2012 [270]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon en atélocollagène
|
37
|
2
|
Amélioration des symptômes, de l’état de la surface oculaire
|
|
Yung et al., 2012 [257]
|
Sécheresse oculaire consécutive à un LASIK avec bouchon
|
18
|
3
|
Amélioration des symptômes, de la fonction lacrymale
|
|
Kaido et al., 2012 [252]
|
TBUT court patients avec bouchon
|
43
|
1
|
Amélioration des symptômes, de la fonction lacrymale, de la coloration vitale
|
|
Shi et al., 2013 [313]
|
Sécheresse oculaire avec bouchon en silicone
|
65
|
6
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale, du TBUT et du score de Schirmer
|
|
Capita et al., 2015 [274]
|
SS avec sécheresse oculaire, avec occlusion par hypromellose
|
38
|
2
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale et du score de Schirmer
|
|
Tong et al., 2016 [263]
|
Sécheresse oculaire modérée avec bouchon lacrymal
|
29
|
0,75
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale
|
Pas de changement des cytokines lacrymales
|
LASIK - kératomileusis in situ par laser ; N - nombre de sujets ; SS - syndrome de Sjögren ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
|
Tableau 5
Études de niveau 2 de l’hygiène des paupières dans le syndrome sec oculaire.
Auteur
|
Groupe de sujets
|
N
|
Variantes des techniques d’hygiène des paupières
|
Durée du traitement (mois)
|
Avantages indiqués
|
Paugh et al., 1990 [394]
|
DGM
|
21
|
Frottement des paupières + massage
|
0,5
|
Amélioration du TBUT
|
Key et al., 1996 [386]
|
Blépharite chronique (80 % portaient des CL)
|
25
|
Frottement des paupières comparé à l’utilisation d’un savon hypoallergénique
|
4
|
Amélioration des symptômes et de l’aspect des paupières
|
Romero et al., 2004 [387]
|
DGM
|
37
|
Hygiène des paupières + solution saline chauffée + AT
|
1,5
|
Amélioration des symptômes et du TBUT
|
Guillon et al., 2012 [395]
|
Blépharite et DGM
|
40
|
Hygiène des paupières à l’aide de lingettes (Blephaclean)
|
3
|
Amélioration de l’état du bord des paupières
|
Guillon et al., 2012 [396]
|
Blépharite et DGM
|
40
|
Hygiène des paupières à l’aide de lingettes (Blephaclean)
|
3
|
Amélioration des symptômes
|
Doan et al., 2012 [397]
|
Blépharite chronique
|
33
|
Hygiène des paupières avec solution de nettoyage (Blephagel)
|
0,75
|
Pas de changement du TBUT ni de la VA ; la routine est bien tolérée
|
Khaireddin et al., 2013 [398]
|
Blépharite chronique et port de lentilles de contact
|
53
|
Hygiène des paupières (shampooing pour bébé)
|
1
|
Amélioration des symptômes
|
Arrua et al., 2015 [399]
|
Blépharite chronique
|
45
|
Shampooing neutre pour l’hygiène des paupières
|
2
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Ngo et al., 2017 [400]
|
SSO
|
20
|
Combinaison d’AT, de nettoyant pour paupière (TheraTears SteriLid) et de supplémentation orale en omégas-3 (TheraTears Nutrition)
|
3
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
AT - larmes artificielles ; CL - lentilles de contact ; DGM - dysfonctionnement des glandes de Meibomius ; N - nombre de sujets ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal ; VA - acuité visuelle.
|
Tableau 6
Études de niveau 2 liées à la prise en charge du Demodex et de la sécheresse oculaire.
Auteur
|
Groupe de sujets
|
N
|
Variations du traitement
|
Durée du traitement (mois)
|
Avantages indiqués
|
Kheirkhah et al., 2007 [409]
|
Blépharite chronique avec Demodex oculaire
|
6
|
Frottement des paupières hebdomadaire avec de la TTO à 50 %
+ shampooing TT quotidien
|
2
|
Diminution du nombre de Demodex, amélioration de l’irritation oculaire et des signes d’inflammation sur la cornée
|
Gao et al., 2007 [410]
|
Demodex oculaire
|
11
|
Frottement des paupières hebdomadaire avec de la TTO à 50 %
+ shampooing TT quotidien
|
1
|
Diminution du nombre de Demodex
|
Holzchuh et al., 2011 [411]
|
Blépharite réfractaire avec Demodex oculaire
|
12
|
Ivermectine orale
|
1
|
Diminution du nombre de Demodex, amélioration
des fonctions lacrymales
|
Filho et al., 2011 [412]
|
Blépharite chronique avec Demodex oculaire
|
19
|
Ivermectine orale
|
3
|
Diminution du nombre de Demodex
|
Koo et al., 2012 [413]
|
Demodex oculaire
|
106
|
Frottement des paupières quotidien avec TTO
|
1
|
Diminution du nombre de Demodex,
amélioration du
confort oculaire
|
Gao et al., 2012 [414]
|
Demodex oculaire
|
24
|
Massage avec une pommade de TTO à 5 %
|
1
|
Diminution du nombre de Demodex,
amélioration des
picotements oculaires
|
Salem et al., 2013 [415]
|
Demodex oculaire/cutané
|
30
|
Ivermectine orale comparée à
ivermectine + métronidazole
|
1
|
Diminution du nombre de Demodex
|
N - nombre de sujets ; TT - arbre à thé ; TTO - huile d’arbre à thé.
|
Tableau 7
Études portant sur des gouttes ophtalmiques contenant des lipides pour le traitement du syndrome oculaire sec.
Auteur
|
Niveau de preuve
|
Groupe de patients
|
N
|
Durée du traitement
|
Avantages indiqués
|
Commentaires
|
Korb et al., 2005 [141]
|
2
|
SSO léger à grave
|
40
|
Une seule goutte de chaque sorte
|
Augmentation de la LLT > gouttes aqueuses
|
Test 1 = émulsion huile dans eau, test 2 = gouttes ophtalmiques aqueuses
|
Scaf?di et al., 2007 [142]
|
2
|
SSO léger à grave
|
41
|
Une seule goutte de chaque sorte
|
Augmentation de la LLT
|
Tests 1 et 2 = deux émulsions huile dans eau
|
Maissa et al., 2010 [157]
|
3
|
10 SSO, 5 en bonne santé
|
15
|
Une seule goutte
|
Amélioration des symptômes, huile de ricin détectée jusqu’à 4 h après l’instillation de la goutte dans l’œil
|
Test = émulsion huile dans eau
|
McCann et al., 2012 [422]
|
1
|
EDE légère à modérée
|
75
|
90 jours
|
Amélioration des symptômes, de l’évaporation, augmentation de l’épaisseur de la couche lipidique et du TBUT émulsion > hyaluronate de sodium, diminution de la coloration de la cornée et de l’osmolarité avec l’émulsion
|
Test 1 = goutte aqueuse avec hyaluronate de sodium, test 2 = goutte aqueuse avec HPMC, test 3 = émulsion huile dans eau
|
Tomlinson et al., 2013 [65]
|
1
|
SSO léger à modéré, témoins avec correspondance de l’âge et du sexe
|
38
|
2 semaines
|
Amélioration de l’OSDI, de l’évaporimétrie, du TBUT, de l’osmolarité
|
Test 1 = goutte ophtalmique aqueuse,
Tests 2 et 3 = deux émulsions huile dans eau
|
Sindt et al., 2013 [423]
|
2
|
DGM léger à modéré
|
49
|
4 semaines
|
Amélioration des symptômes, de la coloration de la cornée, du TBUT, de l’expression meibomienne
|
Test = émulsion huile dans eau
|
Aguilar et al., 2014 [424]
|
1
|
EDE légère à modérée
|
49
|
4 semaines
|
Amélioration du TBUT, de la coloration de la cornée, de la coloration de la conjonctive, de l’expression meibomienne
|
Test = émulsion huile dans eau, témoin = chlorure de sodium
|
Kaercher et al., 2014 [425]
|
3
|
ADDE et EDE légères à graves et SSO mixte
|
1 209
|
4 semaines
|
Amélioration des symptômes, de l’OSDI,
du TBUT, du score de Schirmer, diminution de la gravité de la sécheresse oculaire
|
Test = émulsion huile dans eau
|
Guthrie et al., 2015 [426]
|
1
|
Porteurs de lentilles de contact avec symptômes
|
106
|
1 mois
|
Amélioration du confort, du temps de port des lentilles, de l’épithéliopathie de la zone de frottement de la paupière, coloration de la cornée
émulsion > gouttes de contrôle
|
Test = émulsion huile dans eau,
témoin = gouttes pour lentilles de contact sans lipides
|
Simmons et al., 2015 [182]
|
1
|
SSO léger à modéré (2 avec SS)
|
288
|
3 mois
|
Amélioration des symptômes de la sécheresse oculaire, de l’OSDI, du TBUT
|
Tests 1, 2, 3 = trois émulsions huile dans eau
|
Ousler et al., 2015 [427]
|
2
|
SSO modéré à grave
|
42
|
2 semaines
|
Amélioration des symptômes, de la coloration de la cornée, de la coloration conjonctivale et de la rougeur de la conjonctive
|
Test = émulsion huile dans eau
|
ADDE - sécheresse oculaire par déficience aqueuse ; SSO - syndrome sec oculaire ; EDE - sécheresse oculaire par évaporation ; HPMC - hydroxypropyl méthylcellulose ; LLT - épaisseur de la couche lipidique ; DGM - dysfonctionnement des glandes de Meibomius ; N - nombre de sujets ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; SS - syndrome de Sjögren ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
|
Tableau 8
Études de niveaux 1 et 2 portant sur les corticoïdes topiques pour la prise en charge du syndrome sec oculaire.
Auteur
|
Groupe de sujets/médicament
|
N
|
Durée du traitement
|
Avantages indiqués
|
Commentaires
|
Marsh & P?ugfelder, 1999 [547]
|
SS. Méthylprednisolone à 1 % sans conservateur
|
21
|
2 semaines
|
Amélioration des symptômes, de la coloration de la cornée, de la kératite filamenteuse
|
Séries d’études de cas rétrospectives. Un traitement prolongé jusqu’à 6 mois a conduit à une augmentation de l’IOP et de la cataracte
|
Sainz de la Maza Serra et al., 2000 [548]
|
SS. Méthylprednisolone à 1 % sans conservateur
|
15
|
2 mois
|
Amélioration des symptômes, de la coloration vitale
|
Prospective. 15 sujets traités avec des bouchons lacrymaux après administration de corticoïdes.
Quinze autres sujets ont également été traités avec des bouchons lacrymaux seuls.
|
Avunduk et al., 2003 [549]
|
KCS avec ou sans SS. 3 groupes : ATS seul ; ATS plus AINS (?urbiprofène) ; ATS plus corticoïde topique (FML à 0,1 %)
|
32
|
1 mois
|
Le groupe ATS plus corticoïde présentait une amélioration des symptômes, une diminution de la CFS et de la coloration au rose Bengale, une amélioration de l’aspect des cellules caliciformes et une diminution des cellules inflammatoires
|
Prospective, à simple insu, ECR
|
P?ugfelder et al., 2004 [550]
|
KCS. Étabonate de lotéprednol à 0,5 % comparé au véhicule
|
64
|
1 mois
|
Amélioration des symptômes et hyperémie chez les sujets les plus atteints
|
Prospective, à double insu, contrôlée par placebo, ECR. Pas d’augmentation de l’IOP sous placebo
|
Lee et al., 2006 [551]
|
KCS. Gouttes de prednisolone à 0,1 % dans un œil et d’AH à 0,1 % dans l’autre
|
41
|
1 mois
|
Amélioration des symptômes, des concentrations de NGF et des scores de cytologie d’impression uniquement pour les yeux traités par prednisolone
|
Prospective, à double insu, ECR
|
Yang et al., 2006 [552]
|
KCS. FML à 0,1 %
|
30
|
1 mois
|
Amélioration des symptômes, de la CFS, du score de Schirmer, du temps de rupture du film lacrymal, de l’hyperémie conjonctivale
|
Prospective, sans insu
|
Jonisch et al., 2010 [553]
|
MSO. Dexaméthasone à 0,01 % (sans conservateur)
|
31
|
3 mois
|
65 % ont rapporté une résolution modérée ou complète des symptômes, 22 % une amélioration légère et 13 % aucun changement de leurs symptômes. Pas d’augmentation correspondante de l’IOP.
|
Examen rétrospectif des dossiers
|
Sheppard et al., 2014 [554]
|
SSO léger à modéré. Étabonate de lotéprednol (loteprednol etabonate, LE) ou ATS avant le début du traitement par cyclosporine A (CsA) topique
|
61
|
6 semaines
|
Le pré-traitement par LE a entraîné une diminution significative des picotements dus à la CsA. Les deux groupes ont présenté une augmentation significative des scores OSDI et cette amélioration était encore plus visible avec le LE. Les deux stratégies de pré-traitement ont amélioré les symptômes, les scores de Schirmer, la CFS, la coloration par la lissamine et l’utilisation complémentaire d’ATS.
|
Prospective multicentrique, randomisée, à double insu, en groupes parallèles
|
Kheirkhah et al., 2015 [555]
|
KCS due à un DGM. 3 groupes : ATS seul ; étabonate de lotéprednol à 0,5 % ; étabonate de lotéprednol à 0,5 % + tobramycine à 0,3 %
|
60
|
1 mois
|
Les sujets traités par ATS ou lotéprednol seul avec des fibres nerveuses sub-basales proches de la normale à l’entrée dans l’étude ont démontré une amélioration significative des symptômes et de la CFS
|
Prospective, à double insu, ECR
|
Lin & Gong, 2015 [556]
|
SS. FML à 0,1 % et AH à 0,1 % à comparer à CsA à 0,5 % et AH à 0,1 %
|
40
|
2 mois
|
Amélioration des symptômes, de la CFS, de l’hyperémie conjonctivale, de la GCD, du TBUT (FML > CsA)
|
Prospective, en groupes parallèles, ECR
|
Pinto-Fraga et al., 2016 [557]
|
KCS. FML à 0,1 % à comparer à PVA ATS
|
41
|
21 jours
|
Les sujets traités par FML ont conservé l’état de leur surface oculaire après une exposition à un environnement défavorable. Ceux traités à l’aide des larmes PVA ont connu un affaiblissement notable de la coloration de la cornée et de la conjonctive et une hyperémie
|
Prospective, à double insu, contrôlée par placebo, ECR. Y compris 2 h d’exposition à un environnement défavorable
|
ATS - solution de larmes artificielles (artificial tear solution) ; CFS - coloration de la cornée par la fluorescéine ; CsA - cyclosporine A ; FML - ?uorométholone ; GCD - densité des cellules caliciformes ; AH - acide hyaluronique ; IOP - pression intra-oculaire ; KCS - kératoconjonctivite sicca ; DGM - dysfonctionnement des glandes de Meibomius ; N - nombre de sujets ; NGF - facteur de croissance des nerfs ; AINS - gouttes anti-inflammatoires non stéroïdiennes ; MSO - maladie de la surface oculaire ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; PVA - alcool polyvinylique ; SS - syndrome de Sjögren ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
|
Tableau 9
Études de niveau 1 et de niveau 2 portant sur l’utilisation de la cyclosporine topique pour la prise en charge du syndrome oculaire sec.
Auteur
|
Groupe de sujets
|
N
|
Durée du traitement (mois)
|
Avantages indiqués
|
Commentaires
|
Études de niveau 1
|
|
|
|
|
|
Baiza-Duran et al., 2010 [588]
|
SSO modéré à grave (Hispaniques)
|
183
|
3,5
|
Amélioration de la sécheresse, du larmoiement, de la FBS, du TBUT, de la coloration de la cornée, du score de Schirmer
|
Solution aqueuse à 0,1 % et 0,05 %
|
Chen et al., 2010 [589]
|
SSO modéré à grave (Chinois)
|
233
|
2
|
Amélioration de la sécheresse, de la FBS, de la coloration de la cornée, du score de Schirmer
|
Formulation sous forme d’émulsion avec BAK
|
Su et al., 2011 [590]
|
SSO léger à grave
|
100
|
6
|
Amélioration de l’OSDI, du TBUT, de la coloration de la cornée, de la coloration de la conjonctive, du score de Schirmer
|
Dose 1 fois par jour comparée à la dose 2 fois par jour
|
Deveci et al., 2014 [591]
|
SS
|
26
|
1
|
Amélioration de la douleur, des brûlures, du TBUT, du score de Schirmer
|
|
Level 2 studies
|
|
|
|
|
|
Salib et al., 2006 [592]
|
SSO consécutif à un LASIK
|
42
|
3
|
Amélioration du score de Schirmer
|
|
Perry et al., 2008 [593]
|
SSO léger, modéré et grave
|
158
|
3
|
Amélioration de l’OSDI, du TBUT, du score de Schirmer, de la coloration de la cornée, de la coloration de la conjonctive
|
|
BAK - chlorure de benzalkonium ; SSO - syndrome sec oculaire ; FBS - sensation de corps étranger (foreign body sensation) ; LASIK - kératomileusis in situ par laser ; N - nombre de sujets ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; SS - syndrome de Sjögren ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
|
À l’exception de la cyclosporine, il y a eu comparativement peu d’essais cliniques réalisés en utilisant des médicaments immunomodulateurs chez des individus atteints de SSO. Cependant, la démonstration de leur efficacité au sein de ce groupe thérapeutique offre des preuves potentiellement importantes de la pathogenèse de cette maladie et pourrait inciter à approfondir les recherches pouvant mener au développement commercial de composés qui pourraient être bénéfiques pour les patients.
Tableau 10
Méta-analyses publiées portant sur la cyclosporine topique pour la prise en charge du syndrome sec oculaire.
Auteur
|
Nombre d’études analysées/nombre total de patients
|
Amélioration des symptômes
|
Amélioration des signes
|
Commentaires
|
Alves et al., 2013 [594]
|
6 études/1 514
|
Dans toutes les études
|
Dans toutes les études
|
|
Sacchetti et al., 2014 [595]
|
18 études/2 479
|
Amélioration des symptômes dans 100 % des études,
|
Amélioration du score de Schirmer chez 72 %, de la coloration de la cornée chez 53 %, du TBUT chez 47 % des patients
|
Forte hétérogénéité dans les échelles de notation, la durée du traitement
|
Zhou et al., 2014 [596]
|
12 études/1 660
|
Amélioration de l’OSDI
|
Amélioration du score de Schirmer avec anesthésie, du TBUT
|
|
Wan et al., 2015 [597]
|
12 études/1 367
|
|
Amélioration de l’OSDI, du TBUT, de la coloration de la cornée, du score de Schirmer sans anesthésie, de la GCD
|
|
SSO - syndrome sec oculaire ; GCD - densité des cellules caliciformes ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire.
|
Tableau 11
Études de niveau 1 portant sur le traitement de la cyclosporine topique pour la prise en charge de la sécheresse oculaire évaporative/du dysfonctionnement des glandes de Meibomius.
Auteur
|
N
|
Durée du traitement (mois)
|
Amélioration des symptômes
|
Amélioration des signes
|
Perry et al., 2006 [599]
|
33
|
3
|
|
Inflammation de la paupière, inclusions de MG
|
Rubin et al., 2006 [600]
|
30
|
3
|
Vision floue, brûlures, picotements
|
Score de Schirmer, TBUT, qualité des sécrétions
|
Schechter et al., 2009 [601]
|
37
|
3
|
OSDI
|
TBUT, score de Schirmer, coloration de la cornée
|
Prabhasawat et al., 2013 [602]
|
70
|
3
|
OSDI
|
TBUT, inflammation des paupières, expressibilité des glandes de Meibomius
|
MG - glande de Meibomius (meibomian gland) ; N - nombre de sujets ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
|
Tableau 12
Études de niveaux 1, 2 et 3 de l’azithromycine pour la prise en charge du syndrome sec oculaire.
Auteur
|
Groupe de sujets
|
N
|
Variations du traitement
|
Durée du traitement (mois)
|
Avantages indiqués
|
Luchs et al., 2008 [730]
|
Blépharite
|
21
|
Topique à 1 %
|
0,5
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Haque et al., 2010 [731]
|
Blépharite grave
|
26
|
Topique à 1 %
|
1
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Igami et al., 2011 [720]
|
Blépharite grave
|
13
|
Voie orale 500 mg/jour pendant 3 jours au cours de 3 cycles séparés par des intervalles de 7 jours
|
1,8
|
Amélioration des symptômes et des signes, fonction lacrymale
|
Optiz et al., 2011 [732]
|
Blépharite
|
33
|
Topique à 1 %
|
1
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Nichols et al., 2012 [733]
|
Sécheresse oculaire avec port de lentilles de contact
|
50
|
Topique à 1 %
|
1
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Fadlallah et al., 2012 [734]
|
Blépharite grave
|
67
|
Topique à 1,5 %
|
3
|
Amélioration des symptômes et des signes
|
Hosseini et al., 2016 [735]
|
Blépharite
|
907
|
Dexaméthasone topique à 0,1 % ; azithromycine topique à 1 % ; une combinaison des deux ; véhicule
|
0,5
|
Amélioration des symptômes et des signes dans les groupes utilisant la combinaison ou le dexaméthasone à 0,1 %
|
|
Tableau 13
Principaux essais cliniques d’intervention publiés concernant une supplémentation orale en AGE ω-3 pour le syndrome sec oculaire.
Auteur, année
|
N
|
Période d’étude
|
Intervention par prise orale de ω-3 (dose quotidienne)
|
Témoin
|
Niveau de preuve
|
Paramètres avec des améliorations significatives par rapport au témoing
|
Paramètres sans effet significatif par rapport au témoing
|
Macsai, 2008 [849].
|
38f
|
12 mois
|
Huile de carthame 3 300 mg
|
Placebo (huile d’olive)
|
1
|
Primaire : Symptômes (OSDI)
|
Secondaire : TBUT, scores de meibium, score de Schirmer, coloration de la cornée.
|
Wojtowicz et al., 2011 [850]
|
36
|
90 jours
|
EPA 450 mg + DHA 300 mg + huile de lin 100 mg
|
Placebo (huile de germe de blé)
|
1e
|
Symptômes (OSDI)
|
Score de Schirmer, évaporimétrie, composition lipidique des sécrétions des GM, TBUT
|
Bhargava et al., 2013 [851]
|
518
|
3 mois
|
EPA 650 mg + DHA 350 mg
|
Placebo (huile de maïs)
|
1
|
Symptômes, TBUT et score de Schirmer
|
Coloration au rose Bengale et cytologie d’impression conjonctivale
|
Olenik et al., 2013 [852]
|
61b
|
3 mois
|
EPA 127,5 mg + DHA 1 050 mgc
|
Placeboc (huile de tournesol)
|
1
|
Symptômes (OSDI), TBUT, inflammation du bord de la paupière, expression des GM et score de Schirmer
|
Aucun
|
Kawakita et al., 2013 [853]
|
27
|
12 semaines
|
EPA 1 245 mg + DHA 540 mg
|
Placebo (triglycérides à chaîne moyenne)
|
1
|
Symptômes et TBUT
|
Score de Schirmer, coloration de la surface oculaire par de la fluorescéine ou du rose Bengale
|
Kangari et al., 2013 [854]
|
64
|
30 jours
|
EPA 360 mg + DHA 240 mg
|
Placebo (triglycérides à chaîne moyenne)
|
1
|
Primaire : TBUT
Secondaire : Symptômes (OSDI) et score de Schirmer
|
Aucun
|
Pinazo-Duran et al., 2013 [855]
|
66d
|
3 mois
|
EPA 85 mg + DHA 700 mg + 60 mg DPA + antioxydant
|
Aucun (en ouvert)
|
2
|
Sans objet
|
Cytokines lacrymales inflammatoires réduites (par rapport à l’entrée dans l’étude seulement)
|
Olenik, 2014 [856]
|
905
|
12 semaines
|
EPA 127,5 mg + DHA 1 050 mg + DPA 90 mg
|
Aucun (en ouvert)
|
2
|
Sans objet
|
Symptômesa (par rapport à l’entrée dans l’étude uniquement)
|
Bhargava, 2015 [857]
|
256
|
45 jours
|
EPA 720 mg + DHA 480 mg
|
Placebo (huile d’olive)
|
1
|
Primaire : Symptômes.
Secondaire : TBUT et cytologie conjonctivale
|
Secondaire : Score de Schirmer
|
Deinema et al., 2017 [858]
|
60
|
90 jours
|
Huile de Krill (EPA 945 mg + DHA 510 mg) et huile de poisson (EPA 1 000 mg + DHA 500 mg)
|
Placebo (huile d’olive)
|
1
|
Primaire : Osmolarité lacrymale et symptômes (OSDI). Secondaire : TBUT, rougeur bulbaire oculaire, concentrations de la cytokine pro-inflammatoire IL-17A dans les larmes.
|
Secondaire : NIBUT, score de Schirmer, TMH, concentrations des autres cytokines IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gamma et TNF-alpha dans les larmes.
|
Epitropoulos et al., 2016 [859]
|
105
|
12 semaines
|
AGE ω-3 réestéri?és 1 680 mg + DHA 560 mg
|
Huile de carthame des teinturiers (3 136 mg)
|
1
|
Primaire : Osmolarité lacrymale. Secondaire : TBUT, symptômes (OSDI), positivité à la MMP-9.
|
Secondaire : Coloration de la cornée par la fluorescéine, test de Schrimer.
|
DHA - acide docosahexaénoïque (docosahexaenoic acid) ; DPA - acide docosapentaénoïque (docosapentaenoic acid) ; EPA - acide eicosapentanoïque (eicosapentaenoic acid) ; IFN - interféron ; IL - interleukine ; GM - glande de Meibomius ; MMP-9 - métalloproteinase-9 de matrice (matrix metalloproteinase-9) ; N - nombre de sujets ; NIBUT - temps de rupture lacrymale non invasive ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal ; TMH, hauteur du ménisque lacrymal ; TNF - facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor).
- Aucune mesure clinique objective n’a été évaluée.
- La population à l’étude impliquait uniquement des individus atteints de DGM.
- Le groupe d’intervention et le groupe témoin avaient tous deux reçu pour consigne d’assurer une bonne hygiène des paupières et d’utiliser des larmes artificielles sans conservateur, chaque jour, pendant toute l’étude.
- La population à l’étude comprenait à la fois des individus atteints de SSO (n = 30) et des témoins sains (n = 36).
- Étude pilote contrôlée, randomisée, en double insu, mise au point de façon inadaptée pour détecter des différences significatives entre les groupes d’étude.
- La population à l’étude impliquait des individus atteints de DGM et de blépharite.
- Les résultats primaires et secondaires sont spécifiés lorsqu’ils ont été définis par les auteurs.
|
Tableau 14
Principaux essais cliniques d’intervention publiés concernant une supplémentation orale en AGE ω-6 pour le syndrome sec oculaire.
Auteur, année
|
N
|
Période d’étude
|
Intervention par prise orale de ω-6 (dose quotidienne)
|
Témoin
|
Niveau de preuve
|
Paramètres avec des améliorations significatives par rapport au témoinf
|
Paramètres sans effet significatif par rapport au témoinf
|
Manthorpe et al., 1984 [867]
|
36c
|
3 semaines
|
acide cis-linoléique 365 mg + GLA 45 mg
|
Placebo
|
1
|
Score du test de Schirmer
|
TBUT, coloration par le vert de lissamine, lysozyme lacrymal et sensibilité cornéenne
|
Oxholm et al., 1986 [868]
|
28c
|
8 semaines
|
acide cis-linoléique 2 190 mg + GLA 270 mg
|
Placebo
|
1
|
Aucun
|
Pas d’amélioration du score de Schirmer, du TBUT ou de la coloration par le vert de lissamine
|
Theander et al., 2002 [869]
|
90c
|
6 mois
|
Deux doses testées : (1) GLA 800 mg ; (2) GLA 1 600 mg
|
Placebo (huile de maïs)
|
1
|
Aucune.
|
Pas d’amélioration avec l’une ou l’autre dose de la douleur oculaire, des symptômes de sécheresse oculaire, du test de Schirmer ou de la coloration par le vert de lissamine
|
Barabino et al., 2003 [872]
|
26d
|
45 jours
|
LA 57 mg + GLA 30 mge
|
Placeboe
|
1
|
Symptômes, diminution de l’expression conjonctivale de HLA-DR et coloration par le vert de lissamine.
|
TBUT, score du test de Schirmer
|
Aragona et al., 2005 [870]
|
40c
|
1 mois
|
LA 112 mg + GLA 15 mg
|
Placebo (fructose)
|
1
|
Symptômes, augmentation des concentrations des PGE1 et CFS lacrymaux
|
TBUT, sécrétion lacrymale basale
|
Pinna et al., 2007 [871]
|
57a
|
6 mois
|
LA 28,5 mg + GLA 15 mg
|
Aucun
|
2b
|
Sans objet
|
Symptômes, turbidité des sécrétions des GM et obstruction des GM (par rapport à l’entrée dans l’étude uniquement)
|
CFS - coloration de la cornée par la fluorescéine ; GLA - acide gamma-linolénique ; HLA-DR - lié à l’antigène D des leucocytes humains ; LA - acide linolénique ; N - nombre de sujets ; PGE1 - prostaglandine E1 ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
- La population à l’étude impliquait uniquement des individus atteints de DGM.
- À l’insu de l’investigateur seulement.
- La population à l’étude impliquait uniquement des individus atteints de syndrome de Sjögren primaire.
- La population à l’étude impliquait uniquement des individus atteints de SSO par déficience aqueuse.
- Le groupe d’intervention et le groupe témoin avaient tous deux reçu pour consigne d’utiliser des larmes artificielles sans conservateur, chaque jour, pendant toute l’étude.
- Les résultats primaires et secondaires sont spécifiés lorsqu’ils ont été définis par les auteurs.
|
Tableau 15
Principaux essais cliniques d’intervention publiés, relatifs à une supplémentation orale combinée en AGE ω-3 et ω-6 pour le syndrome sec oculaire.
Auteur, année
|
N
|
Période d’étude
|
Intervention par prise orale de ω-6 (dose quotidienne)
|
Témoin
|
Niveau de preuve
|
Paramètres avec des améliorations significatives par rapport au témoina
|
Paramètres sans effet significatif par rapport au témoina
|
Creuzot et al., 2006 [873]
|
71
|
6 mois
|
EPA 28 mg + DHA 392 mg + GLA 82 mg + LA 126 mg
|
Placebo (acide oléique basique)
|
1b
|
Larmoiement réflexe et hyperémie bulbaire
|
Score de Schirmer, TBUT, coloration de la surface oculaire par de la fluorescéine et coloration par le vert de lissamine
|
Larmo et al., 2010 [874]
|
86c
|
3 mois
|
Huile d’argousier marin (2 g) : AGE ω-3 à longue chaîne 149 mg + ω-6 245 mg
|
Placebo (triglycérides à chaîne moyenne)
|
1
|
Rougeur bulbaire et brûlures oculaires
|
Osmolarité lacrymale, score de Schirmer, TBUT
|
Brignole- Baudouin et al., 2011 [875]
|
106
|
3 mois
|
EPA 427,5 mg + DHA 285 mg + huile de bourrache 15 mg + zinc 10 mg + vitamines
|
Placebo (triglycérides à chaîne moyenne)
|
1
|
Diminution du pourcentage de cellules conjonctivales positives à la HLA-DR.
|
Score de Schirmer, TBUT et coloration de la surface oculaire
|
Jackson et al., 2011 [876]
|
43
|
6 mois
|
ALA 1 000 mg + GLA 500 mg
|
ALA 1 000 mg + GLA 500 mg + cyclosporine topique 2 × par jour pendant les 3 derniers mois
|
2d
|
Sans objet
|
Les deux groupes présentaient des améliorations des symptômes et du TBUT par rapport à l’entrée dans l’étude uniquement
|
Creuzot-Garcher et al., 2011 [877]
|
181
|
6 mois
|
EPA 28 mg + DHA 392 mg + GLA 82 mg + LA 126 mg
|
Placebo (acide oléique basique)
|
1
|
TBUT, diminution du score de fatigue oculaire
|
Score de Schirmer, coloration de la surface oculaire.
|
Sheppard et al., 2013 [878]
|
38e
|
6 mois
|
ALA 196 mg + EPA 128 mg + DHA 99 mg + DPA 39 mg + LA 710 mg + GLA 240 mg
|
Placebo (huile de tournesol)
|
1
|
Symptômes (OSDI), indice d’asymétrie de la surface cornéenne et expression conjonctivale de HLA-DR
|
TBUT, coloration de la conjonctive par la fluorescéine et par le vert de lissamine, score de Schirmer.
|
ALA - acide alpha-linolénique ; DHA - acide docosahexaénoïque ; DPA - acide docosapentaénoïque ; AGE - acides gras essentiels ; EPA - acide eicosapentanoïque ; GLA - acide gamma-linolénique ; HLA-DR - lié à l’antigène D des leucocytes humains ; LA - acide linolénique ; OSDI - indice de maladie de la surface oculaire ; N - nombre de sujets ; TBUT - temps de rupture du film lacrymal.
- Les résultats primaires et secondaires sont spécifiés lorsqu’ils ont été définis par les auteurs.
- Les procédures de masquage ne sont pas claires.
- Les groupes d’intervention et témoin comprenaient tous deux des porteurs de lentilles.
- Il n’y avait pas d’insu pour les évaluateurs des résultats ni pour les participants (étude en ouvert).
- La population étudiée comprenait uniquement des femmes ménopausées.
|
Tableau 16
Prise en charge échelonnée et recommandations de traitement pour le syndrome sec oculairea.,b,c.
Étape 1 :
- Éducation concernant la maladie, sa prise en charge, son traitement et son pronostic
- Modification de l’environnement local
- Éducation concernant les modifications alimentaires potentielles (y compris une supplémentation orale en acides gras essentiels)
- Identification et modification/élimination potentielle des médicaments systémiques et topiques mis en cause
- Lubrifiants oculaires de différents types (en cas de DGM, envisager des suppléments contenant des lipides)
- Hygiène de la paupière et compresses de différentes sortes
Étape 2 :
Si les options ci-dessus ne sont pas adaptées, envisager :
- Lubrifiants oculaires sans conservateur pour minimiser la toxicité induite par les conservateurs
- Traitement à base d’huile d’arbre à thé pour le Demodex (le cas échéant)
- Conservation des larmes
- Occlusion des points lacrymaux
- Lunettes/lunettes de protection à chambre humide
- Traitements de nuit (tels que des dispositifs comportant une chambre d’humidité ou une pommade)
- Traitement en cabinet, chauffage physique et expression des glandes de Meibomius (y compris des traitements assistés par des dispositifs tels que le LipiFlow)
- Traitement en cabinet par lumière intense pulsée pour le DGM
- Prescription de médicaments pour la prise en charge du SSOd
- Antibiotique ou combinaison antibiotique/stéroïde appliqué(e) sur le bord de la paupière en cas de blépharite antérieure (le cas échéant)
- Corticoïde topique (à durée limitée)
- Sécrétagogues topiques
- Médicaments immunomodulateurs topiques autres que des glucocorticoïdes (tels que la ciclosporine)
- Médicaments topiques antagonistes du LFA-1 (comme le lifitégrast)
- Macrolides oraux ou antibiotiques de la famille des tétracyclines
Étape 3 :
Si les options ci-dessus ne sont pas adaptées, envisager :
- Sécrétagogues oraux
- Gouttes ophtalmiques de sérum autologue/allogénique
- Options de lentilles de contact thérapeutiques
- Lentilles pansements
- Lentilles sclérales rigides
Étape 4 :
Si les options ci-dessus ne sont pas adaptées, envisager :
Corticoïde topique pendant une durée plus longue
Greffes de membrane amniotique
Occlusion chirurgicale des points lacrymaux
Autres approches chirurgicales (p. ex. tarsorraphie, transplantation de glandes salivaires)
|
-